《ESMO Gastrointestinal Oncology》：A review of established and new developments in local therapies for liver cancer
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本综述系统回顾了肝癌（尤其是肝细胞癌HCC）局部治疗的最新进展，涵盖射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、冷冻消融（CRA）、不可逆电穿孔（IRE）、组织切片术、经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉放射栓塞（TARE）和立体定向体部放疗（SBRT）等关键技术。文章重点分析了各种疗法的优缺点、生存结局比较，并指出当前研究空白，强调需根据肿瘤负荷、肝功能及患者个体情况制定个性化治疗方案，同时展望了局部疗法与免疫治疗等系统疗法联合应用的广阔前景。
Introduction
肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）占原发性肝癌的75%-85%，是全球重大的健康挑战。其高发病率、晚期诊断以及有限的治愈方案，使得局部疗法在多学科管理HCC中日益重要，尤其适用于巴塞罗那临床肝癌（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期早期和中期的患者，或医学上无法手术的患者。肝脏的解剖可及性以及超声、计算机断层扫描（Computed Tomography, CT）和磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）等影像学技术的进步，使得肝脏病灶能够被高精度诊断和监测，这些技术同样促进了微创局部疗法的发展。此外，由于HCC独特的血管供应，经动脉灌注抗癌治疗（如经动脉化疗栓塞Transarterial Chemoembolization, TACE、经动脉放射栓塞Transarterial Radioembolization, TARE）也成为重要手段。近年来，局部治疗与全身疗法（特别是酪氨酸激酶抑制剂和免疫检查点抑制剂）相结合的兴趣日益增长，局部疗法可能通过促进肿瘤抗原释放和调节肿瘤微环境来增强全身免疫反应。
Methods
Literature review
本研究通过Medline/PubMed、Google Scholar、Cochrane Library和Web of Science等数据库，对2000年至2025年间发表的文献进行了全面回顾。检索主要聚焦于“肝癌局部治疗”，使用的关键词包括：肝癌、放疗、局部区域治疗、消融治疗、靶向治疗和免疫治疗。
Study selection and data collection
仅纳入英文全文文章，包括个案报告和原创性科学研究。对每篇文章的参考文献列表进行了审查以识别其他相关研究。本综述遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南。初始文章由PS和RA审阅，并由HA确认。
Ethical compliance
本研究涉及人类参与者的所有程序均符合机构和国家研究委员会的伦理标准，并遵循1964年赫尔辛基宣言及其后续修正案或类似的伦理标准。
Local Therapies
由于全身治疗疗效有限，加之HCC常与肝硬化共存且具有高度分子异质性，一系列局部区域治疗选择得以发展。手术切除、移植、局部消融和区域疗法填补了这一空白，前瞻性试验证实其在原发性和转移性肝肿瘤中均能改善生存结局。手术切除是可切除原发性肝肿瘤的主要根治性手段，但部分患者因肿瘤范围或肝功能差而不适合手术。局部区域疗法能够在保留非肿瘤肝实质的同时，提供肿瘤导向的细胞毒性作用。
Ablative therapies
肿瘤消融可作为根治性或姑息性治疗，单独使用或与其他局部区域或手术方法联合，或作为肝移植的桥梁。根据BCLC分期系统，消融治疗目前推荐用于不适合手术切除或肝移植的早期疾病（BCLC-0或BCLC-A）患者。消融方式主要分为热消融（如RFA、MWA、CRA）和非热消融（如IRE）。
Radiofrequency ablation
RFA是治疗HCC最广泛使用的局部消融技术。它利用375-480 kHz的交流电产生离子 agitation 和摩擦热，使组织温度超过60°C，导致凝固性坏死。但其存在局限性，包括邻近大血管引起的“热沉效应”、小肿瘤或包膜下肿瘤定位困难，以及治疗过程中组织炭化和脱水导致电导率降低。
Microwave ablation
MWA通过电磁波（通常为915 MHz或2.45 GHz）将组织加热至60°C以上产生凝固性坏死。与RFA相比，MWA能实现更快、更深、更均匀的加热，理论上减少了靠近大血管区域不完全消融的可能性。2022年一项随机对照II期试验表明，在处理1.5-4厘米肿瘤时，MWA比RFA产生更大的消融区。2023年SAGES和AHPBA指南认为尚无足够证据表明两种技术在肿瘤学结局上孰优孰劣。一项较新的随机对照试验显示MWA在减少局部肿瘤进展方面优于单针RFA，但2年随访时总生存期和无复发生存期无显著差异。
Cryoablation
CRA通过快速冻融循环产生细胞内冰晶、渗透压应激和微血管破坏，导致凝固性坏死。其优点是对血管、胆管和结缔组织损伤较小，且消融区（冰球）可视化更好。对于高危部位（如靠近膈肌、胃肠道或大血管）的肿瘤，CRA可能提供安全有效的替代方案。2024年一项研究支持了这一观点，显示CRA在高风险和低风险病灶部位的完全消融率或并发症无显著差异。然而，一项荟萃分析显示，肝切除在1年和3年无病生存方面优于MWA和RFA，但CRA与RFA相比疗效无显著差异，且不劣于肝切除，仍需更多随机对照试验进行比较。
Irreversible electroporation
IRE是一种非热消融方法，通过高压电脉冲在细胞膜上形成纳米孔，诱发凋亡而非凝固性坏死。理论上，它避免了热沉效应，适用于靠近重要结构或血管的病灶。但实践中存在次级热效应可能导致周围组织坏死。一项回顾性研究显示，IRE在2年肿瘤进展率上显著低于RFA，但与MWA无显著差异。仍需更多临床试验验证其长期疗效。
Histotripsy
2023年FDA批准了组织切片术，这是一种利用超声波靶向破坏癌组织的无创非热消融技术。它通过产生和塌陷微气泡（声空化云）实现精确的机械性破坏和细胞液化。关键的THERESA研究和HOPE4LIVER研究为其获批提供了支持，证明了其技术成功率高且安全性良好。2025年的1年随访更新仍显示其安全性良好，HCC患者总生存率为73.3%。
Intra-Arterial Therapies
对于中期HCC（BCLC-B）患者，通常表现为多灶性疾病、肝功能保留且无血管侵犯或肝外扩散证据。TACE、TARE或SBRT等非根治性方法可用于实现局部肿瘤控制。
Transarterial chemoembolization
根据当前BCLC指南，TACE是中期HCC患者的一线治疗。在早期疾病中，当根治性选项不可行或作为移植桥梁时也可使用。TACE通过向肿瘤供血动脉输送高浓度化疗药物后行栓塞，诱导肿瘤缺血。主要方式有传统TACE（cTACE）和药物洗脱微球TACE（DEB-TACE）。比较研究结果不一，一些研究显示二者在生存率和不良事件上无显著差异，但cTACE组完全影像学缓解率可能更高。TACE可与RFA联合（TACE-RFA），通过栓塞减少血流，最小化RFA的热沉效应。研究表明TACE-RFA序贯疗法在总生存率和无复发生存率上均优于单独RFA，且与手术切除相比并发症发生率显著更低。
Transarterial radioembolization
TARE（又称选择性内放射治疗）虽未正式纳入2022年BCLC治疗指南，但在临床实践中广泛用于选择性的BCLC分期患者。2021年FDA批准TheraSphere钇-90（90Y）玻璃微球用于不可切除HCC的治疗。TARE通过选择性动脉内输送90Y微球，利用其有限组织穿透的高能辐射杀灭肿瘤。与TACE相比，其栓塞并非主要目标。荟萃分析显示TARE与TACE在总生存期上无显著差异，但TARE进展时间更长，不良事件（尤其是栓塞后综合征）更少。对于较大肿瘤（>8厘米），二者生存结局相似，但TARE严重不良事件发生率显著更低。
Stereotactic body radiotherapy
SBRT通过短时间内向明确肿瘤靶区投送高度适形外照射放疗，实现了局部肿瘤的精准高剂量照射。对于不适合手术切除或热消融的早期HCC患者，SBRT可实现持久的局部控制和有竞争力的生存结局。目前，SBRT被视为不适合移植、消融、TACE或其他系统治疗患者的根治性替代方案，也可作为移植的桥梁。其应用已扩展至伴有门静脉或下腔静脉癌栓的病例。
Combination treatment approaches
联合局部消融疗法与经动脉方法（如TACE）具有多重理论优势，可通过互补作用机制增强抗肿瘤疗效。TACE与热消融（如RFA）联合可减少TACE诱导的血管新生，从而降低复发和转移风险，同时增大消融范围，并与更低的局部肿瘤进展相关。目前最有力的证据支持TACE与RFA联合，其生物学原理是TACE后动脉血流减少限制了传导性热损失，改善了消融边界。
Conclusion
局部疗法在HCC管理中至关重要。消融为小肿瘤提供了微创替代方案，RFA最常用但受热沉效应限制，MWA提供更大消融区，CRA保留邻近组织适用于高危部位，IRE和组织切片术在靠近重要结构或无法手术病例中显示潜力。对于中期HCC，TACE是标准一线治疗，TARE提供相似生存结局且严重并发症更少，SBRT是新兴选择。多学科方法和联合策略（包括与免疫治疗结合）可改善结局。未来需要更多试验比较新型消融技术、优化联合方案并完善患者选择。
