《European Journal of Cancer》：Preclinical characterization and first-in-human, phase I trial of the novel ALK inhibitor dirozalkib in advanced non-small cell lung cancer
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Dirozalkib作为新型ALK抑制剂，在Ⅰ期临床试验中显示安全性和抗肿瘤活性，ORR达47.4%，推荐剂量500mg/天。
艾兴豪|郭仁华|张亮|方健|张一平|陈建华|赵军|叶峰|王淑梅|史美琪|张新伟|张芳|李家奎|王丽|郭学杰|徐玲梅|段向辉|胡燕|卢顺
上海肺癌中心，上海胸部肿瘤生物治疗重点实验室，上海交通大学医学院附属上海胸科医院，中国上海
摘要
背景
本研究旨在探讨新型间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂dirozalkib的临床前特性，以及其在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。
方法
在体外和体内评估了dirozalkib的抑制作用。首次人体I期研究（NCT05055232）招募了携带ALK或ROS1重排的晚期NSCLC患者。参与者按照3+3剂量递增设计接受每日50至600毫克的dirozalkib治疗，并在剂量扩展阶段继续接受每日300至600毫克的剂量。主要终点是安全性。
结果
dirozalkib对ALK融合阳性细胞系及常见耐药突变表现出强烈的抑制作用，并在患者来源的肿瘤模型和颅内异种移植肺癌模型中抑制了肿瘤生长。未出现剂量限制性的毒性反应，因此确定每日600毫克为最大耐受剂量。在114名入组患者中，55名（48.2%）出现了≥3级的治疗相关不良事件，其中最常见的为腹泻（8.8%）。ALK重排患者的客观反应率（ORR）分别为47.4%（9/19）和46.3%（38/82），而在每日接受500毫克dirozalkib的ALK抑制剂初治患者中为89.3%。单次给予50至600毫克dirozalkib后，药物达到最大浓度的时间中位数为3至4小时。dirozalkib的Cmax和曲线下面积与剂量成近似正比，其几何平均终末半衰期为19.6至25.4小时。
结论
dirozalkib在晚期ALK重排NSCLC患者中显示出良好的安全性、抗肿瘤活性和药代动力学特性。推荐的II期剂量为每日500毫克。
试验注册：Clinicaltrials.gov（NCT05055232）和Chinadrugtrials.org.cn（CTR20190984）。
引言
间变性淋巴瘤激酶（ALK）重排是非小细胞肺癌（NSCLC）中的关键致癌驱动突变，大约3%至7%的患者存在这种突变[1] [2]。ALK重排主要通过与echinoderm microtubule-associated protein-like 4（EML4）等基因的融合产生EML4-ALK融合基因，该基因在NSCLC的发病机制中起重要作用[2]。第一代ALK抑制剂crizotinib相比传统化疗显著提高了无进展生存期（PFS）和客观反应率（ORR）[3]。后续几代ALK抑制剂，包括ceritinib、alectinib和brigatinib，显著改善了ALK重排NSCLC患者的预后[4] [5]。尽管取得了这些进展，但由于继发性ALK激酶结构域突变导致的获得性耐药性的出现，仍然是一个重要的治疗挑战[6] [7] [8] [9]。这些局限性凸显了需要具有更广泛耐药突变覆盖范围和优化药理特性的新型ALK抑制剂。
临床前和临床研究表明，对ALK抑制剂的反应差异可能与ALK结构域突变有关，如L1196M、L1152R、G1202R、G1269A、1151Tins、S1206Y、C1156Y、F1174C和D1203N [10] [11]。例如，在对第二代ALK抑制剂耐药的NSCLC患者中，G1202R突变的发生率为21%至43%，这种突变通过空间位阻作用降低了药物与酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）的结合亲和力[12]。此外，该突变可能通过诱导上皮-间充质转化（EMT）和G1202R介导的STAT3/Slug激活来促进治疗耐药性[13]。因此，开发能够克服耐药突变的新ALK抑制剂对于改善ALK重排NSCLC的管理至关重要。
dirozalkib（XZP-3621）是一种新型的高选择性ALK TKI（图S1），能够抑制野生型和耐药突变中的ALK激酶活性[14]。dirozalkib分子在哌啶环上引入了一个氨基，在二噁英环上引入了一个氧基，从而增强了化合物与靶蛋白的相互作用，提高了其活性。本研究通过首次人体开放标签I期试验，评估了dirozalkib的临床前特性、安全性、药代动力学（PK）及其在ALK或ROS1重排的晚期NSCLC Chinese患者中的抗肿瘤活性。这些发现可能表明dirozalkib作为NSCLC治疗选择的潜力，并为未来的临床研究提供了有价值的证据。
部分内容摘录
临床前体外研究
所有细胞均在添加了10%胎牛血清（FBS）的RPMI-1640培养基中培养。冻存的样本在37°C水浴中快速解冻后，将细胞悬液转移到含有预温完全培养基的离心管中并离心沉淀细胞。沉淀物重新悬浮在新鲜培养基中，然后接种到无菌培养瓶中。培养瓶在含5% CO?的潮湿环境中于37°C下进行进一步培养。
dirozalkib对表达EML4-ALK融合基因和药物耐药突变细胞的增殖抑制作用
在表达EML4-ALK融合基因和药物耐药的ALK突变的Ba/F3细胞中进行了增殖抑制实验。dirozalkib对EML4-ALK融合阳性NSCLC细胞系NCI-H3122表现出强烈的抑制作用，并对多种crizotinib及大多数第二代ALK TKI耐药的突变体（包括L1196M、F1174C、V1180L、I1171N/T/S、G1123S、T1151Tins、L1152P、F1175V、D1203N、S1206Y、E1210K、G1269A、R1175Q、L1198F、C1156Y、F1174L等）也表现出显著的抑制作用。
讨论
在本临床前研究中，新型ALK抑制剂dirozalkib在体外对ALK融合阳性细胞系及常见的crizotinib或大多数第二代ALK TKI耐药突变显示出强烈的抑制作用，表明其在临床应用中的巨大潜力。此外，它在肺癌患者来源的异种移植模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并有效抑制了颅内肿瘤的生长，支持其在临床中的应用前景。
结论
虽然临床前研究证明了dirozalkib对ALK重排NSCLC的治疗潜力，但首次人体I期研究表明，dirozalkib具有良好的安全性和可管理的耐受性，并在晚期ALK抑制剂初治患者中显示出有希望的抗肿瘤疗效。基于安全性、药代动力学和疗效，推荐剂量设定为每日500毫克。已启动了II期（NCT05482087）和III期（NCT05204628）研究以确认其疗效。
伦理批准和参与同意
本研究获得了各参与中心的独立伦理委员会或机构审查委员会的批准。所有参与者在试验前均签署了书面知情同意书。
资助
本研究由Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd.资助。
CRediT作者贡献声明
张新伟：撰写 – 审阅与编辑，数据管理。史美琪：撰写 – 审阅与编辑，数据管理。郭仁华：撰写 – 审阅与编辑，数据管理。张芳：撰写 – 审阅与编辑，数据管理。艾兴豪：撰写 – 审阅与编辑，初稿撰写，数据分析，概念构思。王丽：数据分析。张亮：撰写 – 审阅与编辑，数据管理。李家奎：撰写 – 审阅与编辑，数据分析。利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：L.W.、X.G.、L.X.、X.D. 和 Y.H. 是Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd.的员工。其他作者未声明任何利益冲突。
致谢
本研究由Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd.资助，并由首席研究员与赞助方合作完成。Xuanzhu Biopharmaceutical Co., Ltd.参与了数据收集、分析和结果解读以及手稿的撰写。我们非常感谢所有参与研究的患者和医疗人员。
