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用于合成二氢苯并呋喃和异色满骨架的阳离子级联策略
《Organic Letters》：Cationic Cascade Strategy for the Synthesis of Dihydrobenzofuran and Isochromane Scaffolds
【字体： 大 中 小 】 时间：2026年01月08日 来源：Organic Letters 5.0
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立体专一合成二氢苯并呋喃和异喹啉骨架：Br?nsted酸促进的氧中断卤素-普林斯/纳扎罗夫级联反应构建复杂氧杂环体系，涵盖反应条件优化、底物范围扩展及后续官能团修饰，为药物化学提供高效合成策略。
含氧杂环化合物因其在生物活性分子中的普遍存在及其代谢稳定性而受到重视。我们报道了一种由布朗斯特酸促进的、通过氧原子中断的halo-Prins/halo-Nazarov级联反应，该反应能够从简单的烯炔和羰基前体出发，立体特异性地构建二氢苯并呋喃和异色满骨架。这种方法将从头合成杂环与后期功能化结合在一起，为药物化学中相关的复杂含氧杂环化合物的制备提供了途径。
杂环化合物几乎占所有已知有机化合物的三分之一，由于它们在生物活性分子中的普遍存在，在药物研究和药物开发中发挥着核心作用。(1) 合成方法通常分为两类：对现有杂环进行功能化，以及从非环状前体从头构建杂环，后者常用于含有密集取代基或非常规结构的化合物。(2) 含氧杂环是最常见的杂环类别之一，仅次于含氮杂环。其中，苯并呋喃和异色满因其存在于生物活性分子中而备受关注。(2,3) 以往的从头合成方法依赖于过渡金属催化，并预先引入导向基团或偶联伙伴来控制反应方向(图1)。(4,5)
阳离子级联反应是快速生成分子复杂性的强大工具。其中，中断的Nazarov环化反应能够将立体特异性的电环化与分子内捕获相结合，当环戊烯基阳离子中间体被连接的亲核试剂捕获时，可以生成两个环。这些级联反应大多以形成C–C键而结束，从而生成复杂的融合碳环系统。(6) 相反，以C–杂原子键形成的Nazarov级联反应相对较少见。(7,8) 实际上，只有五种以氧原子捕获为终点的串联环化反应被报道过，这些反应能够合成四种类型的含氧环系统(图1B)。(9)
在本文中，我们提出了一种简洁的方法，通过简单的前体可以生成halo-烯丙基阳离子，该阳离子随后被悬挂的氧亲核试剂捕获(图1C)。这一策略在一个步骤中形成了三个独特的键（C–Br、C–O和C–C）以及三个连续的立体中心，从而实现了功能丰富的含氧杂环的立体特异性构建。
我们对O原子中断的halo-Prins/halo-Nazarov级联反应进行了研究，首先通过三步序列合成了烯炔3：Ramirez烯烃化、Hirao还原和Sonogashira偶联（更多信息见支持信息）。接下来，我们尝试使用不同的保护基团对酚类3进行修饰，以抑制halo-Prins步骤中可能发生的副反应。然而，我们发现未保护的酚类在halo-Prins和halo-Nazarov步骤中的表现优于甲氧甲基醚（MOM）、tert-丁基二甲基硅基和甲基保护的酚类衍生物。
在此基础上，我们继续使用未保护的烯炔3和苯甲醛进行反应优化，研究了不同卤化物来源、酸和溶剂的影响(表1)。我们发现四丁基铵溴化物（TBABr）（条目1）的性能优于四丁基铵碘化物（TBAI）（条目2）和四丁基铵氯化物（TBACl）（条目3）。然后，我们探索了不同的酸及其用量。使用1.25当量的Tf2NH（条目1）时，反应产率为82%；而使用TfOH时产率降低（条目6）。增加酸的用量也会降低产率（条目4和5）。最后，我们研究了不同的溶剂，发现氯化溶剂的效果最好，其中CH2Cl2的性能优于CHCl3（条目1和8）。非氯化溶剂的效率较低（更多信息见支持信息）。此外，提高整体温度也会降低反应产率（更多信息见支持信息）。虽然halo-Prins和halo-Nazarov步骤可以单独进行，但整个序列的总体产率较低。
| 条目 | 与优化条件的偏差 | 产率（%） |
|---|---|---|
| 1 | 无 | 82 |
| 2 | 使用TBAI代替TBABr | 78 |
| 3 | 使用TBACl代替TBABr | 23 |
| 4 | Tf2NH（2当量） | 42 |
| 5 | TfOH（2当量） | 50 |
| 6 | TfOH（1.2当量） | 34 |
| 7 | TMSBr | 23 |
| 8 | 使用CHCl3代替CH2Cl2 | 51 |
| 9 | HFIP（2体积%） | 60 |
a共使用了2.0当量的醛类。
b未观察到任何产物。
含有官能化芳烃环的二氢苯并呋喃产物的产率通常较高（44–88%，5d–5f）。接下来我们评估了脂肪族醛类，虽然其产率低于芳香族醛类（40–71%，5g–5j），但仍然具有合成价值。值得注意的是，环丙基甲醛以71%的产率生成了目标产物5h，且环丙烷环保持完整。随着烷基链长度的增加，产率下降（5j）。使用更具空间位阻的醛类（如间甲醛和戊醛）时，未观察到任何产物（5k和5t）。不幸的是，这种方法不适用于某些N-保护的杂芳族和杂脂肪族醛类。在标准条件下，诺硅基保护的吲哚-3-甲醛（5l）和伯氧基或叔丁基保护的哌啶衍生物（5u和5v）未能生成目标产物。
接下来，我们研究了烯炔3的酚环取代模式对其Nazarov环化第二步（即halo-烯丙基阳离子被酚羟基捕获的过程）的影响。我们假设不同的官能团会调节这一关键环化步骤的反应性和效率。
C2和C3位置的取代基对反应结果影响较小。在这些位置引入卤素（5m和5n）仅使产率略有下降（分别为82%和69%）。C1位置的甲氧基（5o）也略微降低了产率。相比之下，C2位置的甲氧基（5p）完全抑制了产物的形成，导致混合物的产生。我们认为，C2甲氧基的强电子捐赠会导致烯炔–烯烃π系统的过度活化，从而引发不受控制的反应并偏离目标路径。为了验证这种方法的可扩展性，我们以1.0 mmol的规模合成了5a，产率没有变化（82%）。
接下来，我们探讨了延长氧亲核试剂链长是否能够合成更大的环系。具体来说，我们假设将酚类亲核试剂延长一个碳原子至苯甲醇（烯炔6）可以生成异色满骨架。
然后我们研究了代表性的羰基偶联伙伴（见图3）。芳香族醛类在反应条件下易于反应，且产率良好（70%，7a）。接着我们研究了杂环醛类，在之前用于二氢苯并呋喃系列的相同未优化条件下对其进行了测试。噻吩-2-羧醛和呋喃醛分别以中等至良好的产率生成了相应产物（7b和7c，产率为65–73%）。最后，我们测试了一部分脂肪族醛类和酮类，发现这些底物在异色满系列中的表现优于二氢苯并呋喃类似物（7d的产率为82%，而5i的产率为45%）。这可能是由于苯甲醇与酚类在亲核性/ka方面的差异。(10) 环己酮可以用于高效生成含季碳的异色满（7e，产率为81%）。
a共使用了2.0当量的2。
为了进一步展示我们产品骨架的合成多样性，我们进行了一系列衍生化反应（见图4）。使用< />-BuLi对乙烯基溴进行锂-卤素交换，可高效脱溴生成三取代烯烃（5q）。使用周期酸和催化氧化铬将悬挂的醇氧化，可得到相应的羧酸（5s）。通过与苯硼酸的Suzuki–Miyaura交叉偶联，可得到相应的苯乙烯衍生物（5r），产率为85%。
a反应条件：n-BuLi（4.0当量）和THF，在?78 °C下。
b反应条件：PhB(OH)2（1.5当量），Pd(PPh3)4（2.5 mol %），Na2CO3（2.0当量），以及甲苯/EtOH/H2O，在80 °C下。
c反应条件：PCC（2 mol %），H5IO6（2.2当量），和MeCN，在24 °C下。
所提出的反应机理见图5。该级联反应由布朗斯特酸激活羰基2开始，促进其与悬挂醇的分子间缩合，生成氧杂碳正离子中间体1a。该中间体随后发生烯炔halo-Prins环化，生成加合物1b。接着加入六氟异丙醇（HFIP）使不稳定的C–O键离子化，生成halo-戊二烯基阳离子1c。该中间体经历4π共旋电环化，形成两个立体中心（步骤1），并生成halo-烯丙基阳离子1d3。
