《Frontiers in Immunology》：Advances in the study of gut microecology and mechanisms of hyperuricemia and gouty arthritis
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本综述系统阐述了肠道微生态（gut microecology）通过代谢调控（如SCFAs、ABCG2）、免疫调节（TLR4/NF-κB、NLRP3炎症小体）及肠屏障功能（紧密连接蛋白）三大机制影响高尿酸血症（HUA）及痛风性关节炎（GA）发生发展的前沿进展，为开发益生菌、膳食干预等微生态靶向疗法提供了新视角。
2 Association between gut microbiota and hyperuricemia and gouty arthritis
胃肠道作为人体最大的生物界面（250-400 m2），定植着超过1014微生物，通过多种生理机制维持宿主健康。肠道是尿酸（UA）排泄的主要途径之一，约占总量30-40%，尤其在慢性肾病患者中，肾脏排泄功能受损使得肠道尿酸清除负担加重。高通量测序研究揭示了GA患者特有的肠道微生物特征：与健康对照相比，GA患者微生物群基因丰富度和多样性显著改变，拟杆菌属（Bacteroides caccae和B. xylanisolvens）丰度增加，而普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和假链状双歧杆菌（Bifidobacterium pseudocatenulatum）丰度降低。宏基因组分析进一步证实GA患者中普雷沃菌属（Prevotella）、梭杆菌属（Fusobacterium）和拟杆菌属（Bacteroides）富集，同时肠杆菌科（Enterobacteriaceae）和丁酸盐产生菌减少。
肠道微生物通过多种途径参与嘌呤和UA代谢的复杂调控。大肠杆菌（Escherichia coli）和变形杆菌（Proteus）可分泌黄嘌呤脱氢酶，将嘌呤转化为UA；而乳酸杆菌（Lactobacillus）通过抑制肠道嘌呤吸收降低血清UA水平；假单胞菌（Pseudomonas）能合成尿酸酶，促进UA分解代谢。模糊阿里斯提普斯菌（Alistipes indistinctus）在高尿酸血症患者中显著减少，实验证明补充该菌可通过ATP结合盒转运蛋白G2（ABCG2）介导的肠道UA排泄改善高尿酸血症。
3 Association between gut microbiota dysbiosis and the pathogenesis of hyperuricemia and gouty arthritis
3.1 Mechanisms by which gut microbes and metabolite disorders cause hyperuricemia and gouty arthritis
3.1.1 Metabolic regulation
肠道微生物通过多种途径调节与高尿酸血症和GA相关的代谢过程。宏基因组研究揭示了GA患者两种不同的肠道微生物谱：高GA组以拟杆菌属为主，表现出丙氨酸和支链氨基酸分解代谢产物合成增加；低GA组以普拉梭菌为主，丁酸盐、含硫氨基酸及其代谢产物硫化氢产量升高。在UA代谢调控网络中，肠道微生物群驱动的高尿酸血症和GA患者代谢紊乱导致氨基酸水平升高，引发异常嘌呤代谢，伴随黄嘌呤氧化酶（XOD）活性增强。多种益生菌通过不同机制降低UA水平：双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳酸杆菌抑制XOD活性并编码UA降解酶；乳酸杆菌减少肠道嘌呤吸收；模糊阿里斯提普斯菌通过产生马尿酸促进UA排泄。
3.1.2 Immune regulation
肠道微生物群通过协调激活先天性和适应性免疫反应，在高尿酸血症和GA的免疫调节中起关键介导作用。TLR4/NF-κB信号通路是痛风发病中炎症小体激活的关键"启动信号"。当肠道菌群失调导致肠屏障功能障碍时，革兰氏阴性菌脂多糖（LPS）易位增加，激活巨噬细胞和单核细胞上的TLR4，引发细胞内激酶级联反应，导致NF-κB核转位，诱导NLRP3炎症小体组分和促炎细胞因子前体转录。NLRP3炎症小体是连接肠道菌群失调与痛风性炎症的核心分子平台，单尿酸钠（MSU）晶体通过钾外流、溶酶体破裂等触发炎症小体组装，激活caspase-1，切割pro-IL-1β产生成熟IL-1β。IL-1β作为MSU晶体诱导炎症的放大调节因子，通过IL-1R1受体激活NF-κB、MAPK等通路，产生更多促炎介质，形成放大环路。
肠道菌群失调破坏促炎Th17细胞和抗炎调节性T细胞（Treg）之间的平衡。共生菌产生的短链脂肪酸（SCFAs）减少，降低G蛋白偶联受体43（GPR43）和GPR109a信号，损害肠道相关淋巴组织中Foxp3+Treg分化；同时增加的LPS和致病菌抗原激活树突状细胞产生IL-6、IL-23和IL-1β，促进Th17分化。Th17细胞产生IL-17A，与IL-1β协同放大中性粒细胞募集并诱导滑膜成纤维细胞活化。
3.1.3 The central role of short-chain fatty acids in gut-gout pathogenesis
短链脂肪酸（SCFAs），主要是丁酸盐、乙酸盐和丙酸盐，通过三大机制作为连接肠道微生物组成与痛风发病的关键介质。SCFAs增强肠道UA转运蛋白表达，特别是ABCG2和GLUT9/SLC2A9。丁酸盐通过组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制直接上调ABCG2转录，从而增加肠上皮细胞向肠腔的UA分泌。SCFAs通过多种途径调节免疫反应：丁酸盐抑制NF-κB活化并增强过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）表达；乙酸盐通过GPR43介导中性粒细胞caspase依赖性凋亡；丙酸盐通过GPR43信号增强调节性T细胞分化。丁酸盐作为结肠细胞的主要能量来源，支持紧密连接蛋白维持所需的ATP生产。SCFAs通过促进肠上皮细胞修复和增强紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-1表达来稳定上皮黏膜屏障。
3.2 Mechanism of gut barrier dysfunction in hyper尿酸血症 and gouty arthritis
3.2.1 Impact of the intestinal physical barrier on hyperuricemia and gouty arthritis
肠物理屏障包括上皮层、固有层和黏膜肌层，表面黏液层和细胞间紧密连接构成主要防御屏障。在高尿酸血症和GA发病中，紧密连接蛋白异常表达导致屏障功能障碍。连蛋白（zonulin）在痛风患者中显著上调，通过ZO-1和occludin的蛋白水解降解以及形成孔道的claudin（claudin-2和claudin-15）转录上调破坏屏障完整性。肠物理屏障功能障碍与肠道菌群失调之间存在复杂相互作用：屏障损伤导致菌群失调，失衡菌群产生的代谢物直接损伤肠上皮细胞结构和功能，加剧屏障损伤。
3.2.2 Impact of the intestinal immune barrier on hyperuricemia and gouty arthritis
肠免疫屏障由固有层及其驻留免疫细胞组成，主要包括肠上皮细胞、固有层内多种免疫细胞群和肠道相关淋巴组织（GALT）。GALT中淋巴滤泡通过分泌IgA介导特异性免疫反应。免疫屏障损伤引起黏膜免疫功能障碍，导致CD4+T细胞向Th1表型极化，增强CD8+T细胞毒性。免疫屏障功能障碍与菌群失调之间形成恶性循环：炎症相关微生物增加导致TLR2/4/5上调和促炎细胞因子IL-1β、TNF-α释放，引起免疫失调和肠屏障功能障碍。
3.2.3 Impact of the intestinal chemical barrier on hyperuricemia and gouty arthritis
肠化学屏障由胆汁、胃酸以及多种生物活性物质如黏多糖、糖蛋白和糖脂组成。肠黏膜上皮细胞分泌的黏液含有多种抗菌细胞因子，黏蛋白通过隔离上皮细胞与肠腔并清除活性氧（ROS）在维持屏障功能完整性中起关键作用。化学屏障损伤可导致细菌和病毒易位至肠周组织，引起肠道菌群失衡和代谢物紊乱，进而影响全身代谢网络。微生物可分泌多种UA转运蛋白，包括ABCG2、SLC2A9、SLC16A9、SLC17A1/3/4和SLC22A9/11/12，介导UA吸收并影响果糖代谢。
4 A novel perspective on gut microbiota regulation in hyperuricemia and gouty arthritis
4.1 Development of biomarkers and diagnostic tools
肠道微生物可作为多种疾病的非侵入性诊断标志物。在GA患者中，肠道微生物特征性改变包括：粪杆菌属（Phascolarctobacterium faecium）和丁酸盐产生菌减少，而黏液螺旋菌（Mucispirillum schaedleri）和木聚糖杆菌（Xylanibacter）水平升高，普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）和假丁酸弧菌（Pseudobutyrivibrio xylanivorans）显著减少。基于17种GA相关细菌构建的诊断模型在15人验证队列中准确率达88.9%，优于血清UA检测方法。丁酸盐作为肠道微生物主要代谢产物，在调节炎症平衡中起关键作用，是与高尿酸血症和GA显著相关的重要微生物代谢标志物。
4.2 Gut microbiota-based therapies for hyperuricemia and gouty arthritis
4.2.1 Probiotic therapy
益生菌研究表明，双歧杆菌和乳酸杆菌是主要功能菌株，新发现的假丁酸弧菌、阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和梭菌属也显示显著治疗效果。临床研究中，GA患者微生物多样性较低，普雷沃菌（Prevotella copri）、均匀拟杆菌（Bacteroides uniformis）和丹毒丝菌科（Erysipelotrichaceae）改变导致UA和嘌呤代谢通路异常。随机双盲临床试验显示，含发酵乳酸杆菌（Lactobacillus fermentum）GR-3的益生菌酸奶显著降低高危人群UA水平和炎症标志物。动物实验进一步证实益生菌治疗作用：发酵乳酸杆菌JL-3可缓解高尿酸血症诱导的肠道菌群失调；益生菌DM9218通过降低血清UA水平和肝脏XOD活性改善果糖诱导的高尿酸血症。
4.2.2 Targeting the gut microbiome
植物多糖通过改善肠道组织形态、维持屏障完整性、增强免疫反应和调节肠道菌群组成优化肠道微环境。海藻多糖显示显著降UA作用：石莼（Ulva pertusa）多糖通过增加有益菌丰度和减少有害菌比例调节肠道菌群；浒苔（Enteromorpha prolifera）多糖可显著降低高尿酸血症小鼠血清UA、血尿素氮及血清和肝脏XOD水平。
4.2.3 Dietary fiber
膳食纤维通过调节肠道菌群结构在免疫和代谢调控中起关键作用。补充膳食纤维可显著改变肠道菌群多样性并增加SCFA产生菌丰度。菊粉通过上调肠道ABCG2表达和下调肝脏XOD表达及活性缓解高尿酸血症。研究表明菊粉可增加阿克曼菌（Akkermansia）和瘤胃球菌（Ruminococcus）等SCFA产生菌相对丰度，增加乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐产量，与其降UA作用正相关。
4.2.4 Fecal microbiota transplantation
粪便微生物移植（FMT）是将健康供体肠道微生物通过消化道移植到受体以恢复肠道微生物多样性的治疗方法。临床研究表明FMT可降低GA患者血清UA水平，减少急性GA发作频率和持续时间，同时降低二胺氧化酶和内毒素水平，改善受损肠屏障功能。动物实验进一步证实FMT治疗高尿酸血症的潜在价值：天麻多糖或卡拉胶寡糖处理小鼠的粪便微生物移植可转移其降UA效果。
5 Conclusions
肠道菌群失调通过三大相互关联的机制在高尿酸血症和痛风发病中起关键作用：通过改变微生物酶和转运蛋白表达导致UA代谢失调；破坏物理、免疫和化学屏障的肠屏障完整性；以及以TLR4/NF-κB启动、NLRP3炎症小体组装和IL-1β介导的炎症级联为特征的异常免疫激活。针对微生物群的干预措施显示治疗前景，但重要知识空白仍需填补。未来研究应聚焦多组学整合、因果关系确立、精准医学开发、大规模验证和机制靶点识别五个关键领域。
