TNF-α中和抗体通过下调钙蛋白酶/NF-κB炎症通路，在缺血性中风期间对神经血管单元的保护作用

《Neurochemical Research》：Protective Effects of TNF-α Neutralizing Antibody on the Neurovascular Unit Through Down-Regulating Calpain/NF-κB Inflammatory Pathway During Ischemic Stroke

本研究通过大鼠MCAO模型，探讨TNF-α通过calpain/NF-κB通路导致NVU损伤的机制。结果显示，TNF-α中和抗体显著改善神经功能、减小梗死体积，抑制calpain活性及NF-κB p65核转位，降低MMP-2/9和IL-1β水平，保护NVU结构并减少血脑屏障渗透，证实该通路在NVU损伤中的关键作用。

　　

摘要

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在缺血性中风期间对大脑具有有害作用，据报道抑制TNF-α可以减轻缺血性脑损伤。本研究旨在探讨TNF-α是否通过调节缺血性中风后的calpain/NF-κB炎症通路来导致神经血管单元（NVU）损伤。大鼠经历了1.5小时的短暂大脑中动脉阻塞（MCAO）后进行再灌注。在MCAO前15分钟，通过脑室内注射TNF-α中和抗体（TNF-α Ab）。在MCAO后24小时，评估了calpain和NF-κB信号的激活情况以及NVU的损伤程度。TNF-α Ab剂量依赖性地改善了神经功能，并减少了MCAO后24小时内的梗死体积。它还减轻了细胞凋亡，保持了NVU的超微结构形态，并降低了半影区和核心区的血脑屏障通透性。此外，TNF-α Ab增加了calpastatin的水平，降低了calpain 1和calpain 2的水平，并抑制了半影区和核心区细胞质中的calpain活性。同时，它降低了高迁移率蛋白盒-1（HMGB1）的细胞质水平，并提高了IκBα的水平。TNF-α Ab还降低了细胞质和核内的NF-κB p65水平。进一步地，它下调了细胞内黏附分子-1、白细胞介素-1β、基质金属蛋白酶（MMP）-2和MMP-9的水平，并抑制了半影区和核心区的髓过氧化物酶活性。这些发现表明TNF-α Ab对缺血性半影区和核心区的NVU损伤具有保护作用，并提示TNF-α通过在中风期间上调calpain/NF-κB炎症通路来促进NVU损伤。

图形摘要

TNF-α通过在中风期间上调calpain/NF-κB炎症通路来促进神经血管单元（NVU）损伤。“→”符号表示促进或激活作用，“┫”符号表示抑制或阻断作用。TNF-α为肿瘤坏死因子-α，TNF-α Ab为TNF-α中和抗体，TNFRs为TNF-α受体，PRRs为模式识别受体，NF-κB为核因子κB，IκBα为κBα抑制剂，HMGB1为高迁移率蛋白盒-1。