2型糖尿病中代谢相关脂肪肝病（MASLD）抵抗力的前瞻性研究：基于纵向MRI/MRE成像与稳定同位素示踪的多模态分析

《JHEP Reports》：Factors Associated with MASLD Resilience in Type 2 Diabetes: A Prospective Study Integrating Longitudinal MRI/MRE Imaging and Stable Isotope Tracing

本研究针对2型糖尿病（T2D）患者是代谢相关脂肪肝病（MASLD）高危人群但部分个体长期保持肝脏健康的临床现象，通过前瞻性队列研究结合先进影像学与稳定同位素示踪技术，首次系统探讨了MASLD抵抗力的关键影响因素。研究发现，较低的体重指数（BMI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）和循环甘油三酯水平是预测MASLD抵抗力的最强指标，并通过机制探索揭示较低的肝脏新生脂肪生成（DNL）可能是其潜在生物学基础。该研究为T2D患者肝病预防提供了精准干预靶点，对临床实践具有重要指导意义。

　　

在全球肥胖和2型糖尿病（T2D）负担日益加重的背景下，代谢相关脂肪肝病（MASLD）已成为全球慢性肝病的主要病因，影响高达38%的成年人口。MASLD疾病谱动态多变，从单纯的肝脏脂肪堆积（肝脂肪变性）到炎症（代谢相关脂肪性肝炎，MASH）及纤维化，最终可发展为肝硬化和肝细胞癌。值得注意的是，T2D是MASLD发生和进展的最强风险因素之一，约三分之二的T2D患者患有MASLD，其中约六分之一存在晚期纤维化。更严峻的是，合并T2D的MASLD患者发生肝失代偿和肝细胞癌的风险分别增加两倍和五倍以上。然而，一个有趣且未被充分探索的现象是：部分T2D患者似乎对MASLD具有“抵抗力”，能够长期维持肝脏健康。理解赋予这种抵抗力的因素，对于制定降低该高危人群肝病风险的策略至关重要，但目前尚缺乏系统性研究。

为此，研究团队在《JHEP Reports》上发表了一项前瞻性研究，旨在识别T2D患者中与MASLD抵抗力相关的因素。研究纳入了148名T2D患者，他们在基线和2年随访时均接受了先进的肝脏表型分析，包括磁共振成像-质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）和磁共振弹性成像（MRE）。MASLD抵抗力定义为在两个时间点均无肝脂肪变性（MRI-PDFF < 5%）且无显著纤维化（MRE < 3 kPa）。此外，研究还在一项独立队列的11名T2D患者中，利用稳定同位素示踪技术量化了肝脏新生脂肪生成（DNL），以探索潜在的生物学机制。

本研究主要采用了以下关键技术方法：1) 前瞻性队列设计，纳入148名T2D患者，在基线和2年随访时进行临床评估和先进肝脏成像（MRI-PDFF和MRE）；2) 统计学分析使用Firth惩罚逻辑回归作为主要模型，并辅以LASSO、Ridge和Elastic Net等正则化逻辑回归模型进行互补分析，以识别与MASLD抵抗力相关的因素；3) 基因分型分析，检测了PNPLA3、TM6SF2、SERPINA1和HSD17B13等已知与MASLD相关的基因变异，并计算了多基因风险评分（PRS）；4) 机制探索，在一个独立的11人队列中，通过口服氘水（²H₂O）标记21天，结合气相色谱-质谱联用（GC-MS）技术，定量分析了空腹状态下的肝脏DNL速率。

结果

临床特征

研究队列的平均年龄为65岁，平均BMI为30.4 kg/m²，女性占61%。经过中位2年的随访，27名（18%）参与者表现出MASLD抵抗力。与未抵抗者相比，抵抗者的BMI、腰围、HOMA-IR、甘油三酯水平以及ALT、AST、GGT等肝脏酶学指标显著较低，而高密度脂蛋白（HDL）胆固醇水平较高。抵抗者中无人携带PNPLA3风险等位基因的纯合子（GG基因型）。

与MASLD抵抗力相关的因素

在所有建模方法中，较低的BMI、较低的HOMA-IR和较低的循环甘油三酯水平始终是预测MASLD抵抗力的最强因素。具体而言，BMI每降低1 kg/m²，抵抗力优势比（OR）为0.81；HOMA-IR每降低1单位，OR为0.59；甘油三酯每降低1 mg/dL，OR为0.986。正则化回归模型也一致地选择了这些因素。此外，抵抗者在机器学习定义的T2D亚型中分布不均，严重胰岛素抵抗糖尿病（SIRD）亚型的抵抗力患病率最低。

肝脏新生脂肪生成（DNL）

探索性分析显示，在独立队列中，无肝脂肪变性（MRI-PDFF < 5%）的T2D患者，其肝脏DNL速率显著低于存在肝脂肪变性的患者（25% vs. 37%），提示较低的肝脏DNL可能与MASLD抵抗力相关。

讨论与结论

本研究首次在前瞻性队列中系统探讨了T2D患者对MASLD的抵抗力。结果表明，较低BMI、较低HOMA-IR和较低甘油三酯是可改变的风险因素，是MASLD抵抗力的最强预测指标。较低的肝脏DNL可能是其潜在的生物学机制。这些发现强调了通过体重管理和血脂控制来预防T2D患者肝病发生的重要性。研究还指出，胰岛素抵抗在肝病易感性中扮演核心角色，因为SIRD亚型患者的抵抗力最低。尽管样本量限制了对某些遗传因素（如PNPLA3）效应的充分评估，但本研究为理解MASLD的异质性和开发针对T2D患者的精准肝病预防策略提供了重要依据。未来需要更长期的纵向研究和功能学研究来验证这些发现并确立因果关系。