《Lab on a Chip》：Flow by design: a guided review of microfluidics for wearable biosensors
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本综述为可穿戴生物传感器领域的科研人员提供了一份关于微流控系统设计的实用指南。文章系统性地阐述了从基本原理（如低雷诺数（Re）层流、毛细管数（Ca））到实际应用（包括材料选择（如PDMS）、制造方法（如软光刻）和系统集成）的关键步骤，旨在帮助读者克服跨学科知识壁垒，加速用于连续健康监测的微流体平台的开发。
引言
微流控系统正通过实现对汗液、唾液、眼泪和组织间液（ISF）等生物流体的连续采样和实时分析，彻底改变无创监测领域。这些可穿戴系统的核心是微流控生物传感器，它将微流控芯片与传感技术相结合，在单一系统内集成检测、信号控制和数据输出。当以可穿戴形式构建时，这些生物传感器允许进行连续、实时的采样和无创健康监测。
微流控生物传感器的性能取决于几个设计参数。微通道的几何形状和宽度会影响速度场、剪切应力和压力分布，从而影响器件内的流动行为。芯片制造的材料选择也是一个关键的设计决策，因为材料的表面特性、刚性和弹性会显著影响流体行为。除了设计和制造微流控系统的标准设计参数外，可穿戴应用还引入了其他几个关键约束条件，因为理想的可穿戴微流控传感器应贴合皮肤、具有生物相容性、重量轻、用户友好且功耗要求最低。
历史背景
微流控技术起源于20世纪90年代，作为一种用于化学分析的微型化方法，为现代芯片实验室设备奠定了基础。可穿戴微流控技术的一个主要转折点来自于“皮肤上的实验室”这种柔软、皮肤贴附式微流控系统的首次报道。John A. Rogers及其同事在该领域做出了关键贡献。自2016年以来，表皮微流控领域迅速发展。简而言之，始于实验室分析的微尺度流体操控技术已经演变为完全表皮集成的微流控系统。
传感用微流控基础
微流控器件中的流体传输主要通过两种架构实现：多孔基底（如纸张）中的被动流动和工程化微通道中的受控流动。微流控系统通常涉及皮升至微升级的采样体积，使用至少一个维度低于1毫米的微通道。在这个尺度上，流体行为与宏观尺度显著不同。
通过评估特定无量纲群（如雷诺数Re、毛细管数Ca、邦德数Bo、佩克莱特数Pe）的数量级，可以预测流动是层流（平滑）还是湍流，是否会受毛细现象影响，或者是否受重力显著影响，而无需对每个设计变体进行详细的模拟或实验。对于汗液传感器微通道，雷诺数通常低于1，这表明粘度相对于惯性力占主导地位。在这种状态下，流动倾向于是层流、平滑且稳定的，混合程度低。
另一个关键参数是毛细作用力，其大小与粘性力相似。在典型的汗液微通道中，Ca远小于1，表明表面张力是流动行为的主要贡献者。另一方面，重力效应在微尺度上可以忽略不计。邦德数用于比较重力与表面张力，在微流控器件中通常非常小。最后一个相关的无量纲数是佩克莱特数，它是对流传输速率与扩散传输速率的比值。在高Pe条件下，平流占主导地位，这意味着分析物主要通过整体流动而不是分子扩散进行传输。
案例研究：设计用于连续监测乳酸和钠的可穿戴微流控生物传感器
本案例研究展示了如何系统性地应用微流控设计原理来开发可穿戴生物传感器。提出的设计基于整个综述中提出的理论概念，概述了一种用于在运动期间连续监测汗液中乳酸和钠的皮肤贴附器件。
设计过程从定义系统需求和约束开始。主要要求是创建一个可以安装在皮肤上并在运动期间连续监测分析物浓度的设备。其他设计要求包括使用生物相容性材料、用户安全性和舒适性。接下来进行参数化分析，从现有设备中提取关键设计参数，如目标生物流体、材料选择和基本几何配置。
从参数研究出发，选择汗液作为目标生物流体，并选择具有特定几何形状的电化学传感器。储液器高度选择为300微米。为了满足在出汗开始后12分钟内开始测量的设计要求，设备必须在该时间范围内收集并输送足够的汗液以填充储液器。汗液首先通过采样入口收集，然后通过微通道路由到储液器。一个关键的生理约束是被动外分泌汗液分泌速率，它因个体和环境条件而异。
通过计算粘性压降和毛细管压力，并将总压降与汗腺产生的可用生理压力（保守上限为10千帕）进行比较，可以验证设计的可行性。结果表明，设计的压降远低于生理极限，确保了可靠的流动。无量纲分析（Re, Ca, Bo, Pe）确认了流动是层流，由粘性力和毛细管力主导，重力影响可忽略，对流传输占主导地位。
可穿戴微流控的设计要求与约束
可穿戴生物传感器必须满足几个关键要求以确保可靠的传感性能。主要目标是以非侵入和连续的方式实时监测分析物水平的变化。除了使用柔性材料确保与皮肤和身体运动的机械相容性外，一个关键的设计考虑是如何在没有笨重外部设备的情况下使生物流体通过微流控系统。
可穿戴生物传感器还必须优化目标分析物与生物识别元件之间的相互作用时间。这种相互作用高度依赖于生物流体在系统中流动的速度。除了流体控制，孵育时间也可以通过分子和电学方式进行调节。
减少时间延迟与实时监测直接相关。 temporal resolution是可穿戴生物传感器中的另一个关键因素。一种策略是加速样品收集过程。可穿戴生物传感器的另一个关键要求是保持样品纯度。污染可能来自各种来源，包括身体乳、皮肤油脂和死细胞。
材料
聚合物的选择对于可穿戴微流控器件的设计和性能起着关键作用。聚二甲基硅氧烷（PDMS）是微流控制造中最常用的材料，因其低成本和成熟的制造方法。PDMS是一种弹性体，具有适用于微通道制造的理想特性。其杨氏模量与皮肤前臂的杨氏模量相当。此外，PDMS的低固化温度、化学惰性、热稳定性、光学透明度、贴合不同表面的能力以及从中无损脱模的特性，使其成为可穿戴和生物器件中最常用的微流控材料之一。
尽管应用广泛，但将PDMS用于可穿戴微流控存在一些显著的限制。制造通常需要进入洁净室等专业设施，以实现可重复的模具和精细特征。键合PDMS层通常依赖于氧等离子体处理来激活表面以实现粘合，这增加了规模化制造的复杂性。由于PDMS是一种本质表面能低的硅基弹性体，金属、油墨和其他功能材料在其表面的附着力差，使得直接在其表面制造稳定的电极极具挑战性。PDMS的另一个限制是其疏水性，这会增加微通道中的流动阻力，需要外部处理或涂层来增加其亲水性。
除了PDMS，SEBS、PET等其他聚合物以及纸基基底也被使用。纸作为微流控基底很方便，因为它成本低、重量轻，这使其成为便携式设备的理想选择。纸基微流控器件利用毛细管流使流体在器件内移动，而无需外力。
制造方法
可穿戴传感器微流控的制造是将概念设计转化为功能器件的关键步骤。该过程涉及集成柔性材料以制造精密的微通道结构。
层压微流控器件是通过堆叠独立的层（通过刀具切割机、激光切割机或其他切割工具切割）以形成微流控器件。这种方法的主要优点是与广泛的层材料兼容。聚合物、粘合剂和其他基底的组合允许调整系统的机械和光学特性。此外，它们允许快速原型制作，因为层的键合依赖于简单的粘合剂或热键合等技术。
最传统的微流控制造技术之一是软光刻。软光刻为微流控制造创建主模具。该过程首先在计算机辅助设计程序中设计微流控结构，并将文件打印在透明基板上以制作光掩模。模具是通过在硅晶片上蚀刻负性光刻胶来创建的。之后，将聚合物铺在主模具上，固化后剥离。
3D打印是一种增材制造技术，通过连续添加材料层来创建物体。该技术可通过两种不同方法用于制造微流控。3D打印机可以打印用于浇注聚合物的模具，或者用于打印微流控芯片层本身，而无需使用外部模具。
激光用于创建通孔、通道和3D微流控结构。最常用的激光类型是紫外激光、飞秒激光和CO2激光器；激光的选择取决于所需的特征尺寸和设备能力。基于激光的微流控制造有不同方法。其中之一是直接在聚合物表面图案化微通道。
大规模制造方法与由热塑性材料制成的微流控技术兼容。最常见的大规模制造方法包括注塑成型、热压花和卷对卷工艺。
未来方向与新兴趋势
随着可穿戴生物传感器从概念验证原型持续发展为临床相关工具，新微流控技术的开发变得至关重要。材料科学、制造技术、设计策略和数据分析方面的创新正在扩展可穿戴微流控生物传感器的能力。这些进步不仅提高了可穿戴器件的灵敏度、选择性和稳定性，而且能够连续、实时监测无创生物流体中更广泛的生物标志物。
下一代微流控可穿戴生物传感器将融合新兴材料、开源和协作平台，以及使用人工智能和机器学习进行设计和控制。这些进步将允许更快地开发用于采样和操纵更多生物流体（如眼泪）的技术。
水凝胶是一种有前途的PDMS替代品。它们的生物相容性和亲水特性使其成为开发可穿戴生物传感器的理想选择。将人工智能集成到设计流程中为微流控原型制作的试错性质提供了一个有前景的解决方案，允许快速优化和功能测试。随着制造技术的不断发展，可穿戴微流控生物传感的范围将扩大到包括更广泛的生物流体、传感模式和治疗应用。
结论与要点
用于可穿戴生物传感器的微流控技术已成为一种颠覆性技术，能够实现实时、无创的健康监测。它们的成功集成需要仔细调整微流控设计原理、材料选择、制造策略和生物流体处理。本综述提供了一个教程式框架，概述了从流体动力学和通道几何考量到材料和制造方法的设计过程。
材料选择仍然是可穿戴微流控的关键因素。像PDMS这样的聚合物提供了机械灵活性并与成熟的制造方法兼容，而纸基基底则为一次性诊断提供了经济高效的平台。水凝胶和其他新兴材料为提高生物相容性和响应性提供了机会。
此外，人工智能、基于CAD的设计和开源平台的进步正在扩大可及性并加速创新。随着制造技术的不断发展，可穿戴微流控生物传感的范围将扩大到包括更广泛的生物流体、传感模式和治疗应用。
未来的努力应侧重于改进系统集成、提高可制造性，并确保在真实条件下长期性能和可靠性。工程师、临床医生和数据科学家之间的跨学科合作对于将实验室原型转化为临床可行的解决方案至关重要。
