《Advanced Science》：Stimuli-Responsive Supramolecular Biomaterials for Cancer Theranostics
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本综述系统阐述了基于动态可逆非共价作用的智能超分子生物材料在癌症诊疗学中的最新进展，重点聚焦其响应肿瘤微环境内源性刺激（如低pH、缺氧、高GSH/ROS/ATP、酶过表达）和外源性刺激（如光、温度、超声波、磁场）的时空控制策略，详细探讨了各类材料的构建方法、响应机制及其在优化疗效、降低副作用方面的潜力，并对临床转化挑战和未来发展方向进行了展望。
引言
癌症作为全球主要的公共卫生问题，其治疗仍面临巨大挑战。传统的手术、化疗和放疗方法由于癌症复杂的多因素病因和独特的病理微环境，往往疗效有限且伴随严重的全身副作用。癌症诊疗学将诊断成像与治疗功能整合于单一制剂中，为实现肿瘤的实时监测和精准治疗提供了新策略。其终极目标是在需要的时间和地点将成像剂和治疗药物精准递送至肿瘤部位。为此，开发具有优异时空和剂量控制能力的“智能”诊疗系统至关重要。超分子相互作用凭借其动态、可逆和定向的特性，为设计具有有序结构、可定制形态和可控功能的生物材料提供了强大工具。这类超分子生物材料能够优化治疗效果，同时最大限度地减少全身不良反应，是肿瘤学应用的理想候选者。
多种刺激
肿瘤微环境具有许多区别于正常组织的异常生理参数，这些参数为设计智能响应型超分子生物材料提供了独特的靶点。内源性刺激主要包括酸性环境、缺氧状态、氧化还原失衡（谷胱甘肽GSH和活性氧ROS）、高水平三磷酸腺苷（ATP）以及酶过表达。例如，肿瘤细胞依靠Warburg效应供能，导致乳酸积累，加之紊乱的肿瘤血管和碳酸酐酶过表达，共同造成细胞外微环境酸化（pHe 6.4–7.1）。肿瘤缺氧（氧分压<10 mmHg）源于癌细胞快速增殖与功能异常微血管供氧不足之间的矛盾，严重影响光动力治疗（PDT）、放疗等氧依赖性疗法的效果。肿瘤细胞内GSH浓度（0.5–10 mM）远高于细胞外（2–20 μM），ROS水平（如H2O2浓度可达100 μM）也显著升高。此外，肿瘤细胞内外ATP浓度差异巨大（细胞内5-10 mM，细胞外微环境50-200 μM），以及多种酶（如基质金属蛋白酶、透明质酸酶、吲哚胺2,3-双加氧酶1IDO-1等）的过表达，均为构建刺激响应系统提供了机会。
外源性刺激则为实现诊疗过程的时空可控性提供了有力手段。光作为一种清洁能源，具有非侵入性和精确的时空控制能力，近红外光因其深层组织穿透性被广泛应用于PDT和光热治疗（PTT）。温度变化可触发材料结构和功能的非线性变化，温和加热（41–43 °C）或高温热疗（>50 °C）均可用于肿瘤消融。超声波具有深层组织穿透、易于调节和精确定位等优点，其热效应、机械效应和声化学效应可用于药物释放、基因递送和声动力治疗（SDT）。磁场具有生物相容性和深层组织穿透能力，可用于磁靶向递送、磁热疗和磁共振成像（MRI）。
刺激响应性超分子生物材料
超分子生物材料能够通过物理变化（如溶胀、收缩、电荷转换、相变）或化学变化（如交联、降解、解离）响应特定刺激，从而实现药物的可控释放或功能的精准激活。其构建策略多样，包括基于聚合物的材料（如聚合物纳米粒、胶束、水凝胶）、仿生材料（如细胞膜纳米粒、脂质体）、超分子配位复合物以及超分子杂化材料等。
pH响应性超分子生物材料
利用肿瘤微环境的酸性特征，pH响应材料主要通过两种策略实现：一是引入酸不稳定的化学键（如腙键、亚胺键、缩酮/缩醛、原酸酯等），在酸性条件下断裂导致结构解体；二是利用可质子化/离子化的功能基团（如聚组氨酸、聚丙烯酸等），通过pH触发的亲疏水平衡变化实现药物释放。例如，基于柱芳烃主客体相互作用构建的pH响应性纳米囊泡，可在酸性肿瘤微环境中质子化崩塌，释放siRNA并激活荧光信号，用于基因治疗追踪。另有研究利用硫脲基团间的双氢键和金属配位作用构建纳米药物，在酸性环境下氢键被破坏，释放化疗药物DOX，实现协同化学/化学动力学治疗。
缺氧响应性超分子生物材料
缺氧响应材料常利用肿瘤中上调的还原酶（如偶氮还原酶、硝基还原酶）作为触发开关。常见的缺氧响应基团包括偶氮苯、N-氧化物、硝基、醌类以及过渡金属配合物（如Co(III)、Ru(III)、Pt(IV)）。例如，基于偶氮苯修饰的杯芳烃主客体递送系统，在缺氧微环境下偶氮苯被还原成两个苯胺片段，导致超分子结构改变并释放包封的药物，可用于增强放疗效果。醌类基团在缺氧条件下可被还原为半醌自由基或氢醌，分别通过增强氧化应激或介导DNA交联发挥细胞毒性。
GSH响应性超分子生物材料
利用肿瘤细胞内高浓度GSH，GSH响应材料通常引入二硫键（-S-S-）、二硒键（-Se-Se-）等可被GSH还原断裂的连接单元。二硒键对GSH和ROS均敏感，但稳定性较低。基于二硫键的多功能超分子纳米胶束可同时负载化疗药物和AIE光敏剂，在GSH作用下释放药物，并在激光照射下引发细胞焦亡，激活抗肿瘤免疫。金属离子（如Fe(III)、Cu(II)、Mn(IV)）也可用于构建GSH响应系统，其被还原后还能参与Fenton反应，产生ROS，用于化学动力学治疗。
ROS响应性超分子生物材料
ROS响应材料既可用来增强氧化应激以杀伤肿瘤细胞，也可用于清除过量ROS以治疗炎症性疾病。其响应机制包括ROS触发的结构断裂（如硫缩酮、苯硼酸/酯、过氧草酸酯等）和ROS触发的非断裂型亲疏水转换（如含硫、硒、碲元素或二茂铁的基团）。例如，一种双响应超分子有机框架由卟啉光敏剂、ROS响应的金刚烷二聚体和双大环主体正交组装而成，负载化疗前药和光敏剂后，可在酸性和ROS双重刺激下解组装，实现协同治疗。多肽链中的脯氨酸、精氨酸、组氨酸、蛋氨酸等残基也具有氧化敏感性，其氧化后发生的亲疏水变化可驱动材料形态转变。
ATP响应性超分子生物材料
ATP响应策略主要包括利用ATP作为共组装单元，或利用ATP与有机小分子受体（如苯硼酸、双胍、金属离子）或特异性适配体的竞争性结合来触发响应。例如，苯硼酸修饰的聚阳离子聚合物可包裹酶形成纳米簇，细胞内ATP与苯硼酸结合后，逆转聚合物电荷和疏水性，导致纳米簇解体并释放酶，用于饥饿治疗和光声成像。基于ATP特异性适配体的水凝胶系统，可在化疗或放疗诱导肿瘤细胞死亡释放大量ATP时，竞争性置换结合在其上的免疫佐剂CpG oligonucleotide，从而控制免疫反应的激活。
酶响应性超分子生物材料
酶响应具有底物特异性高、选择性好、反应条件温和等优点。其策略包括酶促水解导致结构破坏、电荷转换、形态转变（如球状到棒状）、两亲性转换以及溶胶-凝胶转变等，也可利用酶触发自组装。例如，羧酸酯酶响应的纳米簇在肿瘤微环境中过表达的酯酶作用下，尺寸从100 nm缩小至10 nm，促进了肿瘤深层穿透，增强了近红外荧光和单线态氧生成，实现了原位成像和深层PDT。碱性磷酸酶（ALP）介导的磷酸化前体去磷酸化后自组装成纳米纤维，可用于破坏巨噬细胞吞噬检查点，增强抗肿瘤免疫反应。
光响应性超分子生物材料
光响应材料在诊断成像、生物传感、治疗递送、PDT和PTT中发挥关键作用。光活化可通过光化学反应（如光裂解、光异构化）、光敏化（产生ROS）和光热效应实现。常见的光响应基团包括光不稳定的可裂解基团（如邻硝基苄基、香豆素衍生物）、光异构化开关（如偶氮苯、二芳基乙烯、螺吡喃）以及光活性剂（如卟啉、吲哚菁绿、过渡金属配合物、无机纳米材料）。例如，基于蒽的光氧化反应与葫芦[8]脲主客体组装相结合，可实现从红色荧光到绿色磷光的发光转换，用于细胞器靶向成像。内源性光源（如生物发光）探针通过能量转移接力可实现高对比度的生物成像。过渡金属配合物（如Ru(II)、Ir(III)）因其重原子效应促进系间窜越，是高效的PDT光敏剂。
温度响应性超分子生物材料
温度响应材料通常具有低临界溶解温度（LCST）或高临界溶解温度（UCST）。当温度超过LCST时，材料从亲水变为疏水，导致药物释放；超过UCST时则相反。常见的温敏聚合物包括聚（N-异丙基丙烯酰胺）（PNIPAM）、聚（2-（2-甲氧基乙氧基）乙基甲基丙烯酸酯）（PMEO2MA）、聚（N-乙烯基己内酰胺）（PNVCL）等。例如，基于温敏弹性样多肽的肽-药物偶合物，在体温附近可自组装成胶束，促进药物在肿瘤部位的靶向积累。温敏脂质体（如含DPPC、DSPC的脂质体）在相变温度下膜结构破坏，可实现药物的快速释放。
超声波响应性超分子生物材料
超声波响应材料可利用其热效应、机械效应和化学效应。热效应可用于局部热疗或触发温敏材料释药；机械效应（如剪切应力）可剪切化学键或破坏非共价相互作用，实现药物激活或增强细胞摄取；化学效应主要通过声敏剂在超声波作用下产生ROS（声动力治疗，SDT）。例如，基于金属-酚网络的纳米复合物，通过声动力产生ROS，同时消耗乳酸、减少耗氧，协同抑制肿瘤。一种超声控制的超分子笼状结构，可在超声剪切力作用下坍塌，释放包封的药物。
磁场响应性超分子生物材料
磁场响应材料通常以磁性纳米颗粒（如Fe3O4）为核心，通过表面修饰或包覆构建成囊泡、脂质体、胶束、水凝胶、金属-有机框架等。其应用包括磁控递送、磁热疗、磁动力治疗和MRI成像。例如，类阿米巴纳米机器人可在磁场驱动下变形穿透肿瘤，并在交变磁场下通过磁热效应释放药物。磁性纳米颗粒与磺胺吡啶共组装形成的超分子缀合物，可通过Fenton反应诱导铁死亡，增强免疫治疗效果。钆（Gd3+）配位的超分子纳米囊泡可作为MRI造影剂，用于成像引导的放疗。
临床应用的重大挑战
尽管超分子生物材料在实验室研究中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临设计、技术和生物学层面的挑战。设计上需深入理解水溶液中的自组装机制，并平衡材料的稳定性和响应性。技术上，大规模符合GMP标准的生产、储存稳定性和质量保证是难点，且动物模型难以完全预测人体反应。生物学上，材料的生物相容性、降解性、肿瘤靶向积累和穿透效率，以及复杂生物屏障（如血管屏障、细胞外基质、酶屏障、单核吞噬系统等）都是需要克服的障碍。此外，特定刺激响应材料还面临独特挑战，如pH响应材料的免疫清除问题、氧化还原/酶响应材料的选择性不足、光响应材料的组织穿透深度限制、温敏材料的温度梯度不同步、以及超声/磁场响应材料对专用设备的依赖。
结论与未来展望
超分子相互作用为构建具有复杂结构和智能响应特性的生物材料提供了强大平台。通过响应肿瘤微环境的内源性刺激和外源性物理刺激，这些材料能够实现诊疗过程的精准时空控制。未来研究方向包括开发针对细胞器（如线粒体、溶酶体）的特异性响应材料，结合人工智能进行材料理性设计，以及发展适用于个性化治疗的患者友好型刺激响应系统，从而推动癌症诊疗学迈向新的高度。
