综述：毒理表观基因组学：环境暴露引起的表观遗传紊乱及其对生物标志物开发的影响

《Journal of Hazardous Materials》：Toxicoepigenomics: Epigenetic disruption by environmental exposures and implications for biomarker development

这篇综述系统阐述了环境污染物（如EDCs、重金属、PAHs、空气颗粒物等）通过干扰DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等表观遗传机制，调控基因表达并诱发疾病的前沿进展。文章创新性地提出保留内含子（RI）可作为新型暴露生物标志物，并整合AOP框架解析了表观遗传紊乱在毒性通路中的起始作用。通过比较不同污染物类别诱导跨代表观遗传的证据强度，为开发高灵敏度生物标志物和精准防控策略提供了重要理论支撑。

　　

分子表观遗传机制

环境暴露可通过多种表观遗传层面对基因表达进行编程。DNA甲基化作为核心机制，涉及CpG二核苷酸中胞嘧啶的甲基化修饰，由DNMTs（如DNMT1、DNMT3A/B）催化完成。环境毒物可诱导全基因组低甲基化或特定基因（如肿瘤抑制基因）启动子区高甲基化。此外，TET家族介导的主动去甲基化过程（如5mC转化为5hmC）也响应环境刺激。组蛋白修饰是另一关键层面，包括组蛋白尾部的乙酰化、甲基化、磷酸化等修饰。例如，H3K4me3通常标记活性启动子，而H3K27me3则与基因沉默相关。重金属（如镉、铅）和EDCs（如BPA）可改变HATs/HDACs活性，导致H3K9ac减少或H3K27me3增加，进而影响染色质开放性。三维基因组组织结构（如染色质环、TADs）和ncRNAs（如miRNAs、lncRNAs）同样受环境因素调控。污染物可破坏CTCF/黏连蛋白介导的染色质空间结构，或引起miR-21、miR-146a等非编码RNA表达失调，形成多层次表观遗传紊乱。

环境毒物与表观遗传修饰

内分泌干扰物：BPA及其类似物（BPS、BPF）可导致Agouti基因低甲基化、BRCA1高甲基化，并改变卵巢中H3K4me3水平。DES暴露引起Svs4增强子低甲基化和WNT7A组蛋白乙酰化异常，且相关表观遗传改变可跨代遗传。邻苯二甲酸酯（如DEHP）能通过调控SMYD3表达影响H3K4me3沉积，干扰原始卵泡形成。

重金属：砷（As）诱导全基因组低甲基化与p16^INK4a等基因高甲基化并存，并降低H3K9ac/H4K16ac水平。铅（Pb）与IGF2、BDNF甲基化改变相关，镉（Cd）则通过剂量依赖性DNMTs调控影响印记基因（如PEG3）。汞（Hg）可上调海马体BDNFpromoter IV甲基化，并通过HDAC4激活抑制神经元H4乙酰化。

多环芳烃与空气污染物：BaP引起全基因组低甲基化和p16高甲基化，同时调控H3K27me3分布和miR-34a表达。PM_2.5暴露与AHRR、IL-6等基因甲基化改变相关，柴油颗粒（DEP）还能通过降解HDAC1影响组蛋白乙酰化。

保留内含子作为新兴表观遗传标志

RI事件作为转录后调控新机制，在环境应激下显著增加。例如BPA和尼泊金丙酯（PP）暴露可导致VPS52等基因内含子滞留，进而通过NMD途径降解转录本。研究采用rMATS、IRFinder等多工具联合分析，发现毒性应激可同时引发选择性剪接异构体切换（如ABCC1-202与ABCC1-205表达失衡）。RI与染色质状态密切关联，为环境暴露提供了新型分子标签。

新兴生物标志物与技术

表观遗传时钟（如Horvath时钟、GrimAge）通过特定CpG位点甲基化水平评估生物学年龄，对吸烟、空气污染等暴露敏感。WGBS、scRNA-seq、ATAC-seq等高通量技术可实现全基因组表观遗传图谱绘制。剂量效应关系研究显示，BPA等污染物常呈现倒U型非线性甲基化响应，而镉在低剂量引起低甲基化，高剂量反而诱发高甲基化。这些动态特征为生物标志物验证提供了关键参数。

结论与展望

环境暴露通过多维度表观遗传重编程影响疾病易感性。整合RI、三维基因组等新兴标志物，建立污染物特异性表观遗传指纹，将推动精准环境医学发展。未来需通过纵向队列和单细胞多组学技术，解析表观遗传改变的可逆性及跨代遗传规律，为风险预警和干预提供新靶点。