《Advanced Science》：CsdA-LaeB Regulatory Hub Contributes to Aspergillus fumigatus Virulence via Fumiquinazoline C Biosynthesis
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本研究揭示了烟曲霉菌中RNA结合蛋白CsdA与全局调控因子LaeB在细胞核内相互作用形成新型调控枢纽，通过负向调控次级代谢产物fumiquinazoline C（FqC）的生物合成来平衡真菌毒力。该发现不仅阐明了转录后调控在真菌致病机制中的关键作用，还为侵袭性曲霉病（IA）的诊断标志物开发和靶向治疗提供了新策略。
代谢多样性揭示临床分离株的适应性进化
通过非靶向泛代谢组学分析19株烟曲霉菌（包括5株环境分离株和13株临床分离株），发现临床分离株表现出显著的代谢多样性。主成分分析显示临床与环境分离株的代谢谱存在明显差异，其中25%-64%的代谢离子产物在临床分离株中发生丰度变化，提示代谢重组与宿主适应性密切相关。
CsdA调控全局代谢网络并增强致病性
RNA结合蛋白CsdA在致病真菌中高度保守，其缺失突变体（ΔcsdA）在葡萄糖最低培养基（GMM）、RPMI1640培养基和肺板培养基中分别调控26%、75%和78%的代谢离子产物。在免疫缺陷小鼠侵袭性曲霉病模型中，ΔcsdA突变体感染导致100%死亡率（对照组70%），肺组织真菌负荷显著增加，组织病理学显示严重的菌丝侵袭和肺损伤。
核内互作枢纽的发现与验证
系统发育分析表明CsdA在烟曲霉菌中的互作蛋白为LaeB（与RsdA同源）。体外Pull-down和体内双分子荧光互补（BiFC）实验证实二者在细胞核内直接相互作用。ΔlaeB突变体与ΔcsdA表现出相似的代谢谱变化和100%致死率，提示二者共同调控真菌毒力。值得注意的是，CsdA通过特异性增强laeB内含子3的剪接效率调控其表达。
次级代谢网络的协同调控机制
转录组与代谢组整合分析发现CsdA/LaeB共同调控809个代谢离子和911个基因，其中39%的生物合成基因簇（BGCs）骨干基因受到显著调控。fumiquinazoline C（FqC）生物合成基因簇（fmqA-E）表达上调2倍以上，同时其负调控转录因子SebA表达下调4.5倍，导致FqC产量在ΔcsdA和ΔlaeB突变体中分别增加19.84倍和13.35倍。
FqC作为毒力效应因子的功能验证
临床分离株中csdA/laeB表达降低与FqC产量升高呈负相关。遗传学实验表明ΔfmqC单突变体毒力显著减弱（死亡率60%），而ΔcsdAΔfmqC和ΔlaeBΔfmqC双突变体的毒力表型完全回补至野生型水平。分生孢子中FqC的特异性富集提示其可能通过干扰免疫识别促进真菌定植。
代谢调控枢纽的病理意义与转化价值
该研究首次揭示RNA结合蛋白通过调控次级代谢影响真菌致病性的新机制，建立了CsdA-LaeB-FqC这一新型毒力调控轴。临床分离株中该调控枢纽的保守性提示其可能在病原体进化中发挥关键作用，FqC有望成为侵袭性曲霉病的诊断生物标志物，而靶向CsdA-LaeB互作界面可能为抗真菌治疗提供新策略。
