基于儿茶酚衍生物的仿生粘合剂：面向精准医疗粘附的分子设计策略

《Advanced Science》：Catechol Derivative-Based Bioadhesives: Molecular Design for Precision Medical Adhesion

本文系统探讨了五种不同侧链结构的儿茶酚衍生物（PCA、DOPAC、DHPPA、DOPA、CA）通过酯化反应接枝到聚乙烯醇（PVA）骨架上形成的仿生粘合剂水凝胶。研究通过密度泛函理论（DFT）计算、光谱学分析（FT-IR、UV-Vis、1H NMR）和多尺度力学表征（AFM、SAXS、WAXS）揭示了分子结构对水凝胶内聚力和粘附性能的调控机制。其中，咖啡酸（CA）衍生的PVA-CA体系因延长的侧链和共轭双键结构，展现出最优异的结晶度、氢键网络密度和界面结合能，在离体组织（心、肺、肠）和活体肝损伤/皮肤伤口模型中均证实其强粘附性、生物相容性及促组织再生能力，为下一代湿组织粘合剂的精准分子设计提供了新范式。

　　

1 引言

急性组织损伤对生物粘合剂提出高强度湿态粘附、生物相容性及力学适应性需求。传统手术缝合与钉合存在操作耗时、术后并发症多等局限。受贻贝足蛋白（Mfps）中3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）启发，儿茶酚基粘合剂通过共价键（迈克尔加成、希夫碱形成）和非共价相互作用（金属配位、氢键、π-π堆积）实现湿环境粘附。然而，现有研究多聚焦单一分子设计，忽视儿茶酚衍生物结构多样性对粘附-内聚平衡的调控作用。本研究受树木分枝结构启发，通过调控侧链长度与取代基，构建五种DOPA衍生儿茶酚衍生物（PCA、DOPAC、DHPPA、DOPA、CA）接枝的PVA水凝胶体系，探究分子结构对粘附性能的精准调控机制。

2 结果与讨论

2.1 多种儿茶酚粘合剂体系的设计与结构分析

基于DOPA的3,4-二羟基与羧基结构特征，选取侧链长度递增的PCA、DOPAC、DHPPA及含不同取代基的DOPA、CA为研究对象。静电势（ESP）分布显示所有衍生物的羟基氢与氧原子分别呈现正/负静电势，预示氢键形成能力。DFT计算表明，PVA-CA酯化产物的结合能最高（-1503.331 kJ/mol），独立梯度模型（IGMH）分析进一步揭示其分子间氢键与π-π堆积作用最强，相互作用能达-32.81 kJ/mol，显著高于其他体系。

2.2 多种儿茶酚粘合剂体系的合成与表征

通过酯化反应成功合成五种PVA-儿茶酚聚合物，FT-IR中羧基峰（1645–1684 cm^?1）向羧酸盐（1648–1656 cm^?1）位移及新酯键峰（1178–1206 cm^?1）证实接枝反应。UV-Vis光谱显示苯环π-π跃迁特征吸收（255–320 nm），¹H NMR中δ 6.3–7.6 ppm信号验证儿茶酚基团存在。流变学测试表明PVA-CA具有最高储能模量（G′）和损耗模量（G″），预示其交联密度与粘性耗散能力最优。

2.3 多种粘合剂体系的内聚力与结构分析

原子力显微镜（AFM）显示PVA-CA薄膜杨氏模量达5.568 GPa，显著高于其他组。FT-IR峰去卷积分析中，PVA-CA的羟基伸缩振动区（3209 cm^?1与3364 cm^?1）面积比最高，表明分子间氢键占比最大。广角/小角X射线散射（WAXS/SAXS）揭示PVA-CA结晶度最高，长周期（L=7.01 nm）与层间距离（L_a=3.00 nm）最小，纳米级结构致密性为其提供卓越内聚强度。

2.4 多种儿茶酚基生物粘合剂的粘附力

接触角测试表明PVA-CA在各基底（金属、塑料、骨骼等）上润湿性最佳。X射线光电子能谱（XPS）分析显示PVA-CA与玻璃界面结合后C-O/C=O面积比增幅最大（6.22→7.68），证实其界面氢键贡献突出。AFM力曲线测量中，PVA-CA与探针粘附力达77.089 nN。掠入射广角X射线散射（GIWAXS）显示PVA-CA分子面取向比例（23%）最高，利于π-π堆叠垂直基底排列，增强界面相互作用。

2.5 儿茶酚基生物粘合剂与组织的相互作用及粘附性能

分子对接模拟以MUC1黏蛋白为受体，PVA-CA结合自由能最低（-4.19 kcal/mol），与TRP112、SER62残基形成氢键。FT-IR中PVA-CA-MUC1复合物酰胺I/II带红移最大（Δν=12/8 cm^?1），SAXS相分离特征尺寸（R）从1.206 nm降至0.876 nm，表明界面氢键网络致密化。离体实验中，PVA-CA对猪胃黏膜的拉伸强度（22.9 kPa）与剪切强度（12.6 kPa）均优于商用粘合剂（Surgiflo、Tegaderm等），并能快速密封胃穿孔、动脉破裂及肠道切口。

2.6 体内组织密封性与生物相容性评价

在比格犬和巴马猪的肝/肺损伤模型中，PVA-CA贴片可实现30秒内止血，动态心脏粘附中无脱落。组织学显示其处理组纤维增生与炎症反应轻于Surgicel Fibrillar组。皮肤线性伤口模型中，PVA-CA促进上皮愈合且减少纤维化，主要脏器未见病理损伤，证实其良好生物安全性。

3 结论

通过多尺度结构-功能分析，明确儿茶酚衍生物对位侧链结构（如CA的共轭双键）可通过增强氢键网络、结晶度及界面分子取向，同步提升水凝胶内聚力与湿组织粘附性。PVA-CA体系在复杂生理环境中展现优异密封性与生物相容性，为精准医疗粘合剂设计提供分子级调控策略。

4 实验部分

详细合成路线通过酯化反应实现，表征手段包括¹H NMR、UV-Vis、FT-IR、流变学等。粘附测试涵盖刚性/柔性基底，体内外模型均遵循动物伦理规范（审批号：LLSN-2025194/2025202）。