《Parasite Immunology》：Mechanisms of Immune Evasion, Dissemination, and Persistence in Leishmania amazonensis Infection
编辑推荐：
本文系统综述了亚马逊利什曼原虫（L. amazonensis）通过调节宿主免疫反应（如诱导IL-10、TGF-β等抗炎因子）实现免疫逃避、慢性感染及全身播散的机制，重点探讨了其病原性因子（LPG、GP63等）和宿主细胞（巨噬细胞、树突状细胞等）在潜伏感染和严重皮肤利什曼病（如DCL、DL）发生中的作用，为理解该寄生虫的致病机制提供了重要见解。
引言
利什曼病是由利什曼属原虫引起的一系列临床表现。亚马逊利什曼原虫是美洲皮肤利什曼病（Cutaneous Leishmaniasis, CL）的病原体之一，不仅能引起局限性CL，还可导致更严重的弥漫性（Diffuse Cutaneous Leishmaniasis, DCL）和播散性（Disseminated Leishmaniasis, DL）皮肤利什曼病。严重临床表现的发展与该寄生虫建立慢性感染并播散至原发感染部位远端皮肤组织的能力有关。这种能力既依赖于宿主的免疫因素，也受到与致病性和免疫系统逃避相关的寄生虫内在因素的影响。
亚马逊利什曼原虫概述
亚马逊利什曼原虫感染病例主要分布在亚马逊雨林地区，在巴西全国范围内都有发生。人类感染是偶然的，其自然生态系统中的主要哺乳动物宿主是野生啮齿类动物。主要媒介是卢兹螨（Lutzomyia flaviscutellata），但也有报道称该虫种可适应其他媒介。该虫种主要与CL病例相关，但也有关于内脏利什曼病（Visceral Leishmaniasis, VL）、黏膜利什曼病（Mucosal Leishmaniasis, ML）、DCL和皮肤复发的报道。
对亚马逊利什曼原虫感染的免疫反应
亚马逊利什曼原虫感染呈现的免疫反应场景更为复杂，因为与其他利什曼虫种感染中观察到的免疫反应二分法不同，亚马逊利什曼原虫感染中不存在这种明显的Th1/Th2反应和抵抗/易感性模式。免疫反应的变化主要与不同菌株之间的差异有关。反应的方向在首次与宿主相互作用时就被确定，涉及细胞因子、趋化因子、Toll样受体（Toll-like Receptors, TLRs）以及树突状细胞在此初始相互作用中的组合。
亚马逊利什曼原虫感染通常诱导低效和有限的T细胞反应。患者免疫反应的异质性可以通过ML病变中过度的T辅助细胞1（T helper 1, Th1）反应和DCL病变中T细胞缺乏或低活化来体现。已知的一个机制是亚马逊利什曼原虫调节宿主精氨酸酶1（arginase 1）、鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase, ODC）、前列腺素E2（Prostaglandin E2, PGE2）和转化生长因子-β（Transforming Growth Factor-beta, TGF-β）表达的能力。
与亚马逊利什曼原虫感染相关的关键致病因子
多种致病因子共同作用以促进感染并使寄生虫得以生存和传播。亚马逊利什曼原虫的主要致病因子包括经磷酸聚糖（phosphoglycans, PG）修饰的糖缀合物复合物，例如脂磷酸聚糖（Lipophosphoglycan, LPG）、糖基磷脂酰肌醇（Glycosylphosphatidylinositol, GPI）、蛋白磷酸聚糖（Proteophosphoglycans, PPGs）和糖蛋白63（Glycoprotein 63, GP63）。
LPG在前鞭毛体形式中表达，与感染的早期阶段相关，对于通过补体受体CR3和凝集素型受体与巨噬细胞结合和进入至关重要。GP63是利什曼原虫膜中发现的主要金属蛋白酶，在巨噬细胞感染中起关键作用。PPGs可以是膜锚定或分泌型的。前鞭毛体和无鞭毛体都产生PPGs，但不同物种产生的PPGs的数量和类型存在差异。
与亚马逊利什曼原虫传播相关的因素
寄生虫的传播与利什曼病的不同形式有关，包括DL、DCL、ML和PKDL。这些表现的主要原因之一是宿主的免疫系统无法清除寄生虫。特异性细胞免疫对于控制利什曼原虫感染至关重要，但在这些患者中，这种反应存在缺陷。
对于传播过程的发生，寄生细胞从接种部位迁移到相邻的上皮组织是必要的。细胞迁移是一个复杂的过程，涉及趋化因子和粘附分子，如选择素和整合素。亚马逊利什曼原虫感染导致整合素功能失调和白细胞与结缔组织的粘附能力降低。受感染巨噬细胞整合素功能降低导致巨噬细胞粘附减少，这是受感染细胞迁移到其他组织的关键机制。
参与亚马逊利什曼原虫感染传播的细胞
一种假设是寄生虫的传播是通过受感染的细胞本身发生的，例如中性粒细胞、巨噬细胞和树突状细胞，因为在不同临床形式的引流淋巴结或血液中都可以发现寄生巨噬细胞。
中性粒细胞是最早到达感染部位的细胞，因此与寄生虫相互作用。中性粒细胞拥有各种消灭寄生虫的机制，例如产生活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）、吞噬作用、脱粒和释放胞外陷阱。在大型利什曼原虫和墨西哥利什曼原虫感染中，活寄生虫可以在中性粒细胞内被发现，它们的存活可能与传播有关。这种机制被称为“特洛伊木马”。
树突状细胞专长于抗原呈递，并接收来自先天免疫反应的信号，将其转化为T细胞的适当刺激。皮肤中两个主要的定居种群是真皮树突状细胞和朗格汉斯细胞。朗格汉斯细胞可以运输摄入的寄生虫从感染部位到淋巴结。亚马逊利什曼原虫可以感染树突状细胞，但这些受感染的细胞没有完全分化，并且CD1a和CD80的表达较低。
亚马逊利什曼原虫感染的潜伏期
感染的潜伏期特点是在临床治愈后一段时间内寄生虫在生物体内保持存活。这段时期可能是无症状的，并且疾病可能在数月后复发。这是各种感染中常见的机制，如病毒、细菌和寄生虫。
寄生虫在自发愈合的CL病变中仍保持无活性状态。虽然病变的自发愈合与针对病原体的细胞免疫反应的发展有关，但这种反应并不总是持续的，随着时间的推移，可能出现更严重的临床表现。
磷脂酰丝氨酸（PS）作为亚马逊利什曼原虫传播和潜伏的致病因子
亚马逊利什曼原虫采用的一种致病机制被称为凋亡拟态（apoptotic mimicry）。凋亡拟态涉及利用凋亡分子特征作为与宿主细胞相互作用、调节和感染的机制。亚马逊利什曼原虫的感染形式利用在此背景下的磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PS）暴露。
PS暴露有两个主要功能：（1）诱导寄生虫的内吞作用；（2）调节细胞因子和趋化因子的产生以及免疫极化，导致吞噬细胞的抗炎特征。PS暴露在无鞭毛体和前鞭毛体中都以不同的方式发生。
暴露的PS被识别诱导抗炎细胞因子如IL-10和TGFβ的产生。如前所述，IL-10的产生与病变初期抗炎细胞因子和趋化因子的抑制有关，这对于感染的建立至关重要。它的存在对于感染的潜伏期至关重要，这表明PS暴露可能影响感染的建立和潜伏。
结论
我们已经观察到亚马逊利什曼原虫可以调节宿主的免疫系统，使得感染得以建立并可能传播到脊椎宿主体内的各种组织。这种调节主要基于抑制炎症和免疫反应。几种免疫系统细胞对这一过程至关重要，其中关键的细胞因子是IL-10。虽然与潜伏和复发相关的机制不如传播机制那样明确，但逃避免疫系统对于寄生虫在生物体内持续存在是必要的。然而，必须强调需要进一步研究内在致病因子（如表面蛋白和脂质糖缀合物）以及PS暴露在LCD、LD和其他皮肤感染的播散形式发展中的影响。
