《Journal of Diabetes Investigation》：Efficacy of probiotics (Bifidobacterium bifidumG9-1) in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic kidney disease complicated by constipation: An exploratory, multicenter, open-label, single-arm study (BIRDIE study)
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本刊推荐：一项多中心、开放标签、单臂试验（BIRDIE研究）首次证实，口服含双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum G9-1）的片剂12周，可显著改善2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾病（CKD）伴便秘患者的粪便性状（Bristol评分）、排便频率及生活质量（GSRS评分），且未影响血糖控制（HbA1c）及肾功能（eGFR），为该类复杂共病患者提供了安全有效的微生态干预新策略。
引言
便秘是2型糖尿病（T2DM）和慢性肾病（CKD）患者常见的并发症，约30%的日本糖尿病患者受其困扰。CKD相关的低估计肾小球滤过率（eGFR）和/或蛋白尿也与便秘发生相关。肠道菌群失调（Dysbiosis）被认为是连接便秘与CKD病理生理的重要桥梁，便秘导致尿毒症毒素前体（如硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚等）产生和吸收增加，而肾功能受损又使这些毒素血液度升高，形成恶性循环，可能通过影响肠道动力和诱发炎症对疾病产生不利影响。然而，目前针对T2DM或肾功能受损患者便秘治疗的证据仍十分有限。
材料与方法
本研究为一项在日本四家医疗机构开展的探索性、多中心、开放标签、单臂试验（BIRDIE研究）。研究共纳入30例符合标准的T2DM合并CKD（定义为尿白蛋白>30 mg/g·Cre和/或 eGFR <30 mL/min/1.73 m2）并伴有便秘（筛选期平均Bristol粪便性状量表评分<3.5）的患者。排除标准包括透析、肾移植史、对双歧杆菌过敏、近期频繁摄入含益生菌食品或补充剂、使用抗生素等。所有入组患者每日分三次口服六片含长双歧杆菌G9-1的片剂（商品名：Biofermin?tablet），持续12周。主要终点为第12周时具有正常粪便性状（平均Bristol评分≥3.5但<4.5）的患者比例。次要终点包括粪便性状、排便频率、胃肠道症状评定量表（GSRS）评分、糖尿病治疗满意度问卷（DTSQ）评分、腹部症状、临床实验室检查（包括血糖、肾功能、尿素毒素等）、粪便有机酸以及肠道菌群组成（16S rRNA测序）等的变化。安全性分析集包括所有至少接受一次研究干预的患者。
结果
基线特征与主要终点
最终30例患者纳入安全性分析和全分析集。患者平均年龄65.5±8.3岁，男性占70.0%，平均糖尿病病程16.6±9.1年，平均HbA1c为7.3±0.7%。研究显示，第12周时具有正常粪便性状的患者比例（44.8%，13/29）较基线（3.3%，1/30）显著升高（McNemar检验P=0.002）。敏感性分析结果稳健。
次要终点
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粪便性状与排便频率： 中位Bristol评分从基线的2.6显著升高至第6周的3.5（变化值0.6，P<0.001）和第12周的3.5（变化值0.5，P<0.001）。排便频率从基线的0.8±0.4次/天显著增加至第6周的1.0±0.5次/天（变化值0.2±0.4，P=0.026），第12周时亦有改善趋势（0.9±0.5次/天，P=0.16）。
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生活质量与腹部症状： 总GSRS评分从基线至第6周（变化值-0.2±0.5，P=0.012）和第12周（变化值-0.3±0.3，P<0.001）均显著下降，表明胃肠道症状整体改善。其中，便秘评分（第6周和第12周变化值均为-0.8，P均<0.001）、腹痛评分（第12周变化值-0.1±0.4，P=0.043）和消化不良评分（第12周变化值-0.3±0.4，P=0.002）均显著降低。腹部症状方面，排便费力感、排便不尽感、腹胀和腹部不适等症状在第12周均得到显著缓解。
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临床实验室检查： 血糖控制指标（HbA1c、空腹血糖）和肾功能指标（eGFR、血肌酐）在12周干预期间均未发生显著变化。尿白蛋白水平在第6周时较基线有显著下降（中位变化值-67.4 mg/g·Cre，P=0.033），但第12周时与基线无显著差异。碱性磷酸酶（ALP）在第6周时有轻微但显著升高（变化值1.8±4.2 U/L，P=0.040），其他肝酶、血脂等指标无显著变化。
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尿素毒素与炎症标志物： 在检测的几种尿素毒素中，仅氧化三甲胺（Trimethylamine-N-oxide, TMAO）水平在第6周时较基线显著下降（变化值-0.46±1.16 μg/mL，P=0.042）。粪便中有机酸（如乙酸、丙酸、丁酸等）水平以及炎症标志物脂多糖结合蛋白（LPS-binding protein）在整个研究期间均无显著变化。
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肠道菌群： 干预12周后，肠道菌群的α多样性（Chao1、Shannon、Simpson指数）和β多样性（未加权和加权UniFrac距离的PCoA分析）均未发生显著改变。在门水平上，Deferribacterota和Desulfobacterota的相对丰度从基线到第12周显著降低（P分别为0.013和0.01），而包含长双歧杆菌的放线菌门（Actinobacteria）相对丰度无显著变化。在属水平上， Lachnoclostridium 和 Lachnospira 的相对丰度在第12周显著降低（P分别为0.048和0.030），而双歧杆菌属（Bifidobacterium）的相对丰度未见显著变化。
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安全性： 研究期间无死亡病例报告。共8例（26.7%）患者报告了不良事件，无严重不良事件发生。报告的不良事件均为单例发生，且研究者判断均与研究药物无关。
讨论
本研究首次系统评估了长双歧杆菌G9-1制剂对T2DM合并CKD伴便秘患者的疗效和安全性。结果表明，12周干预能安全有效地改善患者的粪便性状、排便频率、胃肠道症状和生活质量，且未对血糖控制和肾功能产生不良影响。尽管肠道菌群整体结构（α和β多样性）未发生显著改变，但某些特定菌门（如Desulfobacterota）和菌属（如Lachnoclostridium, Lachnospira）的相对丰度变化可能与症状改善相关。TMAO水平的短暂下降提示益生菌可能对尿素毒素代谢产生一定影响，但其机制和长期效应需进一步研究。本研究为开放标签、单臂设计，样本量较小，观察期较短，且缺乏对照组，这些局限性需要在未来更大规模、更长周期、随机双盲对照试验中加以验证。
结论
含长双歧杆菌G9-1的片剂能有效改善T2DM合并CKD伴便秘患者的粪便性状、排便频率和生活质量，且安全性良好，未恶化血糖控制和肾功能，为该患者群体提供了一种有前景的辅助治疗选择。
