《Cancer Investigation》：Advanced Machine Learning and Multiomics Reveal Tumor Dynamics and Therapeutic Opportunities in Glioblastoma Multiforme
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本综述通过整合多组学数据与机器学习算法，系统阐述了胶质母细胞瘤（GBM）的分子分型及肿瘤微环境特征。研究利用10种聚类算法将GBM划分为MoS1和MoS2两种亚型，其中MoS2亚型呈现更高的免疫浸润水平和免疫检查点（如PD-1、CTLA4）表达，提示其对免疫治疗更具敏感性。通过101种机器学习组合构建的预后模型筛选出SERPINA1、ICAM1等6个关键生物标志物，为GBM的精准治疗提供了新视角。
胶质母细胞瘤（GBM）作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其中位生存期仅12-15个月，临床治疗面临巨大挑战。分子分型研究将GBM划分为前神经型（Proneural）、神经型（Neural）、经典型（Classical）和间充质型（Mesenchymal）四种亚型，各亚型具有独特的遗传和表观遗传特征。然而，GBM的高度异质性要求采用更全面的方法进行精准分层和治疗策略制定。
研究方法
本研究整合了TCGA-GBM队列的多组学数据，包括mRNA、lncRNA表达谱、体细胞突变和DNA甲基化数据。通过10种先进的多组学聚类算法（如iClusterBayes、SNF等）进行共识聚类，最终将44例GBM患者划分为两个分子亚型（MoS1和MoS2）。研究采用ESTIMATE算法评估肿瘤微环境评分，利用CIBERSORT和MCP-counter分析免疫细胞浸润，并通过TIDE算法预测免疫治疗反应。
分子亚型特征
MoS1亚型患者表现出更好的生存预后，其特征包括更高的TP53和PIK3CA突变频率，以及18号染色体拷贝数扩增。而MoS2亚型则呈现显著的免疫激活状态，包括更高的免疫检查点基因（CTLA4、PDCD1LG2）表达、丰富的免疫细胞浸润以及活跃的染色质重塑调控因子（如ADNP、SMARCA4）。功能富集分析显示MoS2亚型中适应性免疫反应和相关信号通路显著激活。
免疫微环境与治疗响应
比较分析发现，MoS2亚型中抗原呈递相关基因的扩增频率更高，而缺失频率较低，提示其可能对免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/抗CTLA4疗法）更具敏感性。SubMap分析进一步验证了MoS2亚型与免疫治疗响应亚型的相似性。此外，MoS2亚型表现出更高的mRNA干细胞指数（mRNAsi），与其较差预后相符。
机器学习驱动的预后模型
通过整合101种机器学习算法组合，研究构建了基于6个关键基因（SERPINA1、ICAM1、PLAUR、SLC11A1、TREM1和AQP9）的预后特征模型。该模型在训练集和验证集中均显示出良好的预后分层能力，高风险组患者总生存期显著缩短。
讨论与展望
本研究通过多组学整合分析揭示了GBM的异质性特征，其中MoS2亚型虽然预后较差，但可能从免疫治疗中获益。而MoS1亚型中PIK3CA突变的高频率提示PI3Kα靶向抑制剂的应用潜力。建立的机器学习预后模型为GBM的个体化治疗提供了新工具，但仍需前瞻性研究验证其临床适用性。
结论
多组学与机器学习的结合为GBM的精准分型和治疗策略制定提供了新思路。两种分子亚型的鉴定不仅深化了对GBM生物学行为的理解，也为免疫治疗和靶向治疗的选择提供了理论依据。未来需进一步探索关键基因在GBM发生发展中的具体机制，推动精准医疗在神经肿瘤领域的应用。
