《Expert Review of Neurotherapeutics》：An overview of the current management and emerging therapies of Multiple system atrophy
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本综述系统梳理了多系统萎缩（MSA）这一罕见神经退行性疾病的临床管理策略与前沿研究进展。文章深入探讨了运动症状（如帕金森综合征、小脑性共济失调）的药物与非药物干预、自主神经功能障碍（如神经源性体位性低血压、泌尿系统异常）的阶梯式治疗方案，以及睡眠障碍（如REM睡眠行为障碍、喘鸣）的多学科管理。特别聚焦于针对α-突触核蛋白（α-synuclein）聚集、神经炎症及神经保护等机制的疾病修饰疗法（DMT）最新临床试验（如单克隆抗体Lu AF82422、铁螯合剂ATH434），为临床实践与未来研究提供了关键方向。
多系统萎缩（Multiple System Atrophy, MSA）是一种罕见的成人发病的进展性神经退行性疾病，以α-突触核蛋白（α-synuclein）在少突胶质细胞中形成胞质内包涵体为核心病理特征。其临床表现复杂多样，主要包括自主神经衰竭、帕金森综合征、小脑性共济失调和锥体束征的不同组合。目前尚无能够改变疾病进程的疗法，临床管理主要围绕症状控制和功能维持展开。
运动症状的管理
运动症状是MSA致残的主要原因。帕金森综合征在MSA中十分常见，尤其是在MSA-P亚型中。左旋多巴（Levodopa）仍是治疗MSA相关帕金森综合征的主要药物，但疗效有限，通常仅在部分患者（尤其是MSA-P）病程早期产生短暂且不完全的症状改善，且长期使用可能出现疗效减退和异动症等不良反应。多巴胺受体激动剂、单胺氧化酶B（MAO-B）抑制剂（如雷沙吉兰、沙芬酰胺）和金刚烷胺（Amantadine）等药物在MSA中的证据基础薄弱，疗效不一或未被随机对照试验证实。设备辅助疗法，如深部脑刺激（DBS）、皮下阿扑吗啡（Apomorphine）和左旋多巴-卡比多巴肠凝胶（LCIG），在MSA中的应用非常有限，且通常不推荐，因为其获益短暂且可能伴随手术并发症和自主神经功能恶化等风险。
小脑症状（如共济失调步态、意向性震颤）对药物治疗反应不佳。普萘洛尔（Propranolol）可能对减轻意向性震颤有一定作用，但对步态和言语无效。非侵入性脑刺激（NIBS）技术，如重复经颅磁刺激（rTMS）和经颅直流电刺激（tDCS），显示出改善小脑评分量表（如SARA）的潜力，但最佳刺激靶点和参数仍需探索。物理治疗、职业治疗和多学科康复训练是管理小脑症状和维持运动功能的基石，尽管其效果往往在停止治疗后难以长期维持。
肌张力障碍（如颈前屈、睑痉挛）在MSA中也很常见。A型肉毒毒素（Botulinum toxin A）局部注射是治疗局灶性肌张力障碍（尤其是睑痉挛和与疼痛相关的肌张力障碍）的有效方法，但治疗颈肌张力障碍时需警惕加重吞咽困难的潜在风险。
自主神经功能障碍的治疗
自主神经衰竭是MSA的核心特征，严重影响生活质量和预后。
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心血管自主神经衰竭：神经源性体位性低血压（nOH）是MSA最常见的自主神经表现之一。治疗遵循阶梯原则：首先调整或停用可能加重低血压的药物（如抗高血压药、抗抑郁药、利尿剂），并采取非药物措施（如增加水盐摄入、物理反压动作、穿戴加压袜、抬高床头睡眠）。若症状持续，可启用升压药物，如选择性α1-肾上腺素能受体激动剂米多君（Midodrine）、去甲肾上腺素前体屈昔多巴（Droxidopa），或通过盐皮质激素氟氢可的松（Fludrocortisone）扩充血容量。去甲肾上腺素再摄取抑制剂（如阿托莫西汀，Atomoxetine）对保留外周交感神经功能的患者可能有效。nOH常与卧位高血压（SH）并存，形成治疗矛盾。处理卧位高血压需谨慎，优先治疗nOH，仅在严重且非药物措施无效的卧位高血压时考虑睡前使用短效降压药（如硝酸甘油贴片、硝苯地平、可乐定），并密切监测血压变化。
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泌尿生殖系统功能障碍：下尿路症状影响超过80%的MSA患者，包括储尿期症状（尿急、尿频、急迫性尿失禁）和排尿期症状（排尿犹豫、尿流细弱、尿潴留）。治疗首选行为干预和药物治疗。抗胆碱能药物（如索利那新，Solifenacin）和β3-肾上腺素能受体激动剂（米拉贝隆，Mirabegron）可用于治疗膀胱过度活动。对于药物治疗无效的神经源性逼尿肌过度活动，可考虑A型肉毒毒素膀胱壁注射，但可能需配合间歇导尿。对于尿潴留，α-受体阻滞剂（如坦索罗辛，Tamsulosin）可能有效，但需注意其可能加重nOH。清洁间歇自我导尿适用于残余尿量显著增多的患者。男性勃起功能障碍可试用短效磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂（如西地那非，Sildenafil），但需警惕其血管扩张作用可能加重体位性低血压。
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胃肠道功能障碍：吞咽困难（Dysphagia）在MSA中常见，可导致误吸、肺炎和营养不良。管理需要多学科团队参与，包括调整食物性状、采用代偿性吞咽姿势和进行吞咽康复训练。对流涎（Sialorrhea），行为调整、口服抗胆碱能药物（如格隆溴铵，Glycopyrrolate）或A型肉毒毒素唾液腺注射是主要治疗手段。便秘（Constipation）的管理包括增加膳食纤维和水分摄入、使用渗透性泻药（如聚乙二醇）或促动力药/促分泌药（如普芦卡必利，Prucalopride；鲁比前列酮，Lubiprostone）。
睡眠障碍的管理
睡眠障碍在MSA中极为普遍，影响睡眠质量和日间功能，甚至与预后相关。
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失眠与日间过度嗜睡（EDS）：病因多样，需针对潜在原因（如夜间运动症状、夜尿、睡眠呼吸障碍、药物副作用）进行个体化治疗。行为治疗（睡眠卫生、刺激控制）是一线选择，药物治疗可考虑小剂量多塞平、唑吡坦或褪黑素。日间嗜睡需首先处理可逆因素，莫达非尼（Modafinil）等促醒药物证据有限，需谨慎使用。
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REM睡眠行为障碍（RBD）：在MSA中非常常见，常先于运动症状出现。首要管理是确保睡眠环境安全。药物治疗方面，褪黑素（Melatonin）和氯硝西泮（Clonazepam）是首选，前者安全性更好，尤其适用于有跌倒风险或认知障碍的患者。
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睡眠相关呼吸障碍（SBD）：包括阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）、中枢性睡眠呼吸暂停（CSA）和喘鸣（Stridor）。喘鸣是MSA的特征性表现，与预后不良相关。持续气道正压通气（CPAP）是治疗OSA和喘鸣的一线方法，能有效改善通气。对于CPAP不耐受或存在“松软会厌”（Floppy epiglottis）等复杂情况，需进行耳鼻喉科评估。严重、顽固性喘鸣可能需要考虑气管切开术。中枢性睡眠呼吸暂停可试用适应性伺服通气（ASV）。
新兴疗法
目前尚无获批的疾病修饰疗法（Disease-modifying therapy, DMT），但针对MSA病理核心环节的多项临床试验正在进行中，主要策略包括：
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靶向α-突触核蛋白：旨在减少α-突触核蛋白的产生、聚集或促进其清除。例如，单克隆抗体（如Lu AF82422, TAK-341）通过结合并清除细胞外病理性α-突触核蛋白；小分子聚集抑制剂（如anle138b）和铁螯合剂（如ATH434）则干预α-突触核蛋白的细胞内聚集过程；反义寡核苷酸（如ION464）则靶向SNCA基因mRNA以减少α-突触核蛋白的合成。
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神经保护疗法：如高剂量泛醇（Ubiquinol）旨在改善线粒体功能，鞘内注射间充质干细胞（Mesenchymal stem cells）则试图通过营养支持或免疫调节发挥神经保护作用。
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靶向神经炎症：如抑制NLRP3炎症小体（如YA-101）或调节T细胞功能（如鼻用Foralumab）的药物，旨在减轻神经炎症对疾病进展的推动作用。
总结与展望
MSA的管理是一项严峻挑战，需要神经科、康复科、泌尿科、呼吸睡眠科、消化科、耳鼻喉科及姑息治疗等多学科团队的紧密协作。当前治疗以多模式症状管理为核心，重在改善生活质量、预防并发症和维持功能。尽管疾病修饰疗法的探索屡经挫折，但针对α-突触核蛋白、神经炎症和神经保护等多个靶点的新药研发正在积极推进，为未来改变MSA病程带来了希望。在有效疾病修饰疗法问世前，早期识别、综合症状管理以及将姑息关怀理念融入全程管理，对于改善患者结局至关重要。
