灵芝多糖（Ganoderma lucidum polysaccharide）通过重新编程精氨酸代谢来调节Treg细胞的生成，从而在老年群体中更有效地改善癌症恶病质症状
《Cancer Letters》：Ganoderma lucidum polysaccharide ameliorates cancer cachexia with enhanced efficacy in aged group by reprogramming arginine metabolism to modulate Treg formation
编辑推荐：
灵芝多糖通过抑制NF-κB通路和激活AMPK通路改善衰老小鼠肿瘤性消瘦，其疗效在老年模型中更显著，机制涉及调节 аргинин 代谢和Treg细胞。
邓春苗|陈云芳|徐娇娇|梁灿金|崔邵|梅世奇|徐永康|李茵|郑灿灿|罗一昌|史星远
中国广东省高等学校呼吸疾病国家重点实验室、生物靶向诊断、治疗与康复关键实验室、广州医科大学第五附属医院，广州
摘要：
癌症恶病质是一种以体重急剧下降、肌肉萎缩和代谢紊乱为特征的综合征。癌症相关恶病质对人类健康构成了重大的生物学和临床挑战，大约20%的癌症患者直接死于与恶病质相关的并发症。衰老表现为生理功能逐渐衰退以及对慢性疾病的易感性增加。然而，衰老是否本身增加了对恶病质的易感性，或者只是加剧了恶病质的进展，目前尚不清楚，这阻碍了针对这一高风险人群的针对性策略的开发。灵芝多糖（GLP）表现出多种药理活性，但其在缓解肿瘤恶病质方面的潜在作用仍需进一步研究。本研究发现，GLP在体外和体内模型中均能减轻肿瘤恶病质，表现为显著改善体重减轻、肌肉萎缩和脂肪组织分解。值得注意的是，其治疗效果在老年小鼠中比在年轻小鼠中更为显著。机制上，GLP通过抑制NF-κB和AMPK通路来减轻肌纤维萎缩和脂质代谢紊乱，同时通过调节精氨酸代谢激活Treg细胞。总之，我们的研究结果表明GLP具有缓解恶病质的作用，使其成为治疗与衰老相关疾病的潜在候选药物。
引言
肺癌是中国癌症发病率和死亡率的主要原因，对公共卫生产生了深远影响[1]。癌症相关恶病质是一种复杂的多因素综合征，影响多个器官系统，是导致肺癌患者发病率和死亡率的重要因素[2]。恶病质不仅表现为体重显著下降，还伴有肌肉萎缩、脂肪组织异常分解和代谢紊乱[3],[4]。恶病质的发病机制涉及炎症反应、代谢异常、内分泌变化和肿瘤-宿主相互作用。炎症因子的过度释放是恶病质的关键特征，这些因子（包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6））在促进肌肉和脂肪分解中起重要作用。此外，肿瘤组织可以分泌多种因子，直接影响代谢平衡，并可能通过改变宿主的免疫反应而加剧恶病质[5]。临床上，癌症相关恶病质不仅降低患者对化疗和放疗的耐受性，还常常与生存率降低相关[6],[7]。然而，有效的恶病质治疗方法仍然有限，主要集中在营养支持和症状管理上。因此，深入研究肺癌恶病质的发病机制并开发新的治疗策略对于改善患者预后和生活质量至关重要。
衰老是癌症易感性的一个重要驱动因素，其发病率随年龄增长而增加。这一过程从根本上扰乱了细胞代谢、免疫能力和营养感应网络，从而加剧了老年癌症患者的治疗抵抗性和并发症的严重程度[8]。在癌症患者中，恶病质和肌肉减少（sarcopenia）常常同时存在。这两种情况都是涉及多个器官系统复杂相互作用的全身性综合征，最终导致慢性炎症和代谢失调[9]。与年龄相关的Treg细胞积累与细胞毒性淋巴细胞浸润受损和恶病质进展加速有关，表明免疫失调是将衰老与癌症侵袭性联系起来的关键机制[10]。理解这种相互作用对于开发针对老年癌症患者的恶病质缓解策略至关重要。消除衰老细胞或减少衰老相关分泌表型因子的产生和分泌是一种有前景的抗衰老方法[11],[12],[13]。
作为一种中国古代草药，灵芝长期以来被认为是一种“上等草药”，并对其多种药理作用进行了广泛研究[14]，包括免疫调节[15]、抗氧化[16]、抗炎[17]和抗肿瘤[18],[19]。灵芝多糖（GLP）作为灵芝的主要活性成分，其在缓解肿瘤恶病质方面的作用及其潜在机制仍不清楚。本研究旨在阐明衰老与恶病质之间的关键联系，解析免疫调节在此过程中的作用，并提出GLP作为癌症恶病质的有效治疗药物。
章节摘录
GLP在异种移植模型中缓解癌症恶病质，并在老年小鼠中表现出更强的疗效
衰老与恶病质之间的机制联系尚不明确。通过分析40名癌症恶病质患者的临床数据[20]，我们发现65岁及以上的患者在过去六个月内体重下降更为明显，表明老年人群对恶病质的易感性更高（图1A）。为了进一步研究衰老与癌症恶病质之间的关联，我们建立了异种移植小鼠模型
讨论
肺癌仍然是全球重要的健康问题，其发病率和死亡率都在上升。根据全球癌症监测机构的数据，2020年新增肺癌病例约220万例，占所有癌症诊断的11.4%，死亡人数为179万，占癌症相关死亡总数的18.0%[27]。癌症恶病质是一种复杂的代谢综合征，其特征是骨骼肌质量逐渐丧失（无论是否伴有脂肪组织
细胞培养
Lewis肺癌细胞系（LLC）来自中国上海的国家认证细胞库，在含有10% FBS（ExCell Bio，上海）的DMEM培养基（Thermo Fisher Scientific，美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）中于37°C、5% CO2条件下培养。CT26结肠癌细胞来自美国类型培养库（ATCC），在含有10% FBS的RPMI 1640培养基（Thermo Fisher Scientific）中于37°C、5% CO2条件下培养。CRediT作者贡献声明
陈云芳：撰写——审稿与编辑、可视化、验证、资源获取、资金筹集。徐娇娇：撰写——初稿、可视化、验证、数据管理。梁灿金：撰写——初稿、软件使用、方法学、实验设计。崔邵：撰写——初稿、软件使用、方法学、实验设计。罗一昌：撰写——审稿与编辑、监督、资源获取、概念构思。史星远：撰写——审稿与编辑、监督
数据可用性
本研究生成的RNA-seq数据可在基因组序列存档（GSA）中公开获取，编号为CRA035989。支持本研究结果的数据包含在文章中。如需更多相关数据，可向相应作者提出合理请求。伦理审批和参与同意
动物实验获得了广州医科大学动物实验伦理委员会的批准。所有实验均严格遵循ARRIVE指南和机构动物福利伦理标准进行。致谢
本研究得到了国家自然科学基金（82204455, 32470804）、广东省自然科学研究国际合作项目（2025A1515010195）、广州市科技计划（2025A03J3287, 2025A04J3563）、广州市科技基金（2024A03J0786, 2024A03J0784）、广州市重大医学学科项目（2025-2027）、2023年广东省临床重点专科建设项目（2022-39）以及吴杰平医学的支持。
