《Neuropsychiatric Disease and Treatment》：Traditional Chinese Medicine Ameliorates Depression via the Gut-Brain Axis: A Review Focus on NLRP3/TLR4-Mediated Inflammatory Pathways and Gut Microbiota Modulation
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本综述系统阐述了中医药（单味药、复方、针灸）通过调节肠道菌群、抑制NLRP3/TLR4介导的神经炎症、提升脑源性神经营养因子（BDNF）及神经递质（5-HT、DA）水平，经肠脑轴（GBA）多靶点改善抑郁症的机制，为开发安全有效的替代疗法提供了新视角。
引言
抑郁症是一种全球性的精神健康危机，世界卫生组织估计其影响全球2.8亿人。其病理机制复杂，涉及遗传、环境、神经炎症及神经递质失衡等多个方面，而肠脑轴（Gut-Brain Axis, GBA）功能障碍被认为是关键因素之一。肠脑轴是指肠道菌群与中枢神经系统之间的双向通讯网络，通过神经、内分泌和免疫系统等多条途径传递信息。传统抗抑郁药物如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）存在副作用明显、部分患者疗效不佳等局限，因此，探索安全、可及的替代疗法显得尤为迫切。中医药在抑郁症治疗中有着悠久历史和独特理论，近年来，越来越多的研究开始关注中医药通过调节肠脑轴，特别是通过干预肠道菌群来改善抑郁症的潜力。
肠脑轴的基本概念
肠脑轴是一个复杂的双向调节系统，肠道菌群在其中扮演着核心角色。肠道微生物通过其代谢产物，如短链脂肪酸（SCFAs）、神经递质等，直接影响大脑的神经活动和情绪状态。例如，肠道菌群可以调节5-羟色胺（5-HT）的合成，而5-HT是情绪调节的关键神经递质。此外，肠道菌群失调可能通过影响下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能，加剧应激反应，从而参与抑郁症的发病过程。
抑郁症的病理机制
抑郁症的病理机制涉及神经递质系统、内分泌系统、免疫系统以及遗传因素等多方面的失调。其中，5-HT、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）等神经递质的失衡是核心生物学基础。慢性应激和神经炎症也被认为是重要的病理机制，慢应激影响神经内分泌轴和免疫反应，而神经炎症则通过激活小胶质细胞、释放白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等炎性因子影响脑功能。研究表明，抑郁症患者大脑海马体体积缩小、前额叶皮层功能异常。近年来，肠道菌群失调被证实与抑郁症的发生发展密切相关，菌群失衡可能通过影响神经递质合成、加剧炎症反应等方式参与致病。
中医药对抑郁症的认识与应用
在中医理论中，抑郁症属于“郁证”范畴，其病机与情志内伤、气血亏虚、脏腑功能失调密切相关，尤其强调肝气郁结和脾胃功能状态对情绪的影响。中医药治疗抑郁症强调整体调节和辨证论治，通过疏肝理气、调和气血等方法改善症状。
单味药及其活性成分的应用
研究发现，多种单味中药及其活性成分可通过调节肠道菌群发挥抗抑郁作用。例如：
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黄芪：其核心活性成分黄芪甲苷（Astragaloside IV）能够调节肠道菌群（增加乳酸杆菌Lactobacillus等），抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体通路，降低IL-1β、TNF-α等促炎因子水平，同时上调BDNF。
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白芍：其主要活性成分芍药苷（Paeoniflorin）可恢复肠道屏障完整性（增加闭锁小带蛋白-1（ZO-1）等的表达），并抑制Toll样受体4（TLR4）/核因子-κB（NF-κB）信号通路。
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其他如天麻素、柴胡中的柴胡皂苷、丹参中的活性成分等，也被证实可通过调节菌群代谢、促进神经递质合成等途径改善抑郁样行为。
中药复方的应用
临床常用的抗抑郁中药复方显示出良好效果，其作用机制与调节菌群密切相关。
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逍遥散（Xiaoyaosan）：作为疏肝解郁的经典方剂，其抗抑郁功效源于柴胡皂苷、芍药苷和白术内酯III（Atractylenolide III）的协同作用。该方剂能调节肠道菌群代谢，增加丁酸盐等短链脂肪酸的产生，并通过抑制NLRP3通路减轻神经炎症。
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柴胡疏肝散（Chaihu Shugan Powder）：可显著增加肠道有益菌（如双歧杆菌Bifidobacterium、乳酸杆菌）的丰度，减少致病菌，并通过下调TLR4/NF-κB信号通路抑制炎症。
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小柴胡汤（Xiaochaihu Decoction）等复方也通过类似机制调节气机、缓解郁滞，从而改善抑郁症状。
针灸的应用
针灸作为中医重要疗法，在调节肠道菌群治疗抑郁症方面展现出潜力。研究表明，针灸（如电针刺激百会穴等）能够增加有益菌丰度，降低血浆IL-6、TNF-α等促炎细胞因子水平，上调BDNF和5-HT，从而改善抑郁样行为。其作用可能与迷走神经介导的肠脑通讯有关。
中医药调节肠道菌群的分子机制
免疫系统调节
中医药通过多靶点抑制NLRP3/TLR4介导的炎症是其抗抑郁的核心机制之一。中药活性成分（如黄芪甲苷、柴胡皂苷等）能够抑制NLRP3炎症小体的组装和活化，减少半胱天冬酶-1（Caspase-1）切割成熟的IL-1β和IL-18的释放。同时，中药复方（如逍遥散、柴胡疏肝散）可下调TLR4及其衔接蛋白髓样分化初级反应蛋白88（MyD88），抑制NF-κB的核转位，进而减少TNF-α、IL-6等促炎因子的产生。这种对免疫炎症的双向调节作用，为改善抑郁症相关的神经炎症提供了基础。
对神经内分泌系统的影响
中医药可通过调节肠道菌群影响HPA轴的功能，减轻慢性应激反应，降低促肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇水平，从而缓解抑郁。肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（如丁酸盐）能刺激迷走神经，影响大脑中神经递质的释放。
神经递质变化与抑郁症的关系
肠道菌群及其代谢产物直接或间接地影响神经递质的合成与代谢。例如，约90%的外周5-HT由肠道微生物参与合成，短链脂肪酸能促进肠道嗜铬细胞增殖并上调色氨酸羟化酶1（TPH1）表达，增加5-HT合成。菌群还能影响色氨酸代谢途径，减少神经毒性产物喹啉酸的生成，增加多巴胺（DA）和BDNF水平。中医药通过调节菌群，促进了HT、DA等神经递质的平衡，进而改善情绪。
结论与展望
综上所述，中医药（包括单味药、复方和针灸）通过多途径、多靶点整合调节肠道菌群、抑制NLRP3/TLR4介导的神经炎症、提升BDNF及神经递质水平，经由肠脑轴发挥抗抑郁作用。这为抑郁症的治疗提供了不同于传统西药的新策略。然而，当前研究仍存在一些局限性，如使用的抑郁动物模型（如慢性不可预见性温和应激CUMS、慢性束缚应激CRS）存在差异可能导致结果不一致，临床研究样本量偏小、随访时间短等。未来研究需要更标准化、大规模的科学验证，以深入阐明作用机制，并为临床提供更有效、安全的治疗方案。肠脑轴理论的深化和中医药的独特调控机制，为抑郁症的防治带来了新的希望和广阔前景。
