《Current Opinion in Pharmacology》：CPX-351: FROM PRECLINICAL STUDIES TO FUTURE DIRECTIONS
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急性髓系白血病（AML）标准诱导治疗为7+3方案，但疗效因患者年龄和分子特征而异。CPX-351（VYXEOS）作为脂体药物复合物，将甲氨蝶呤与阿糖胞苷按5:1摩尔比递送，通过CombiPlex平台实现协同作用。III期临床试验证实其较传统化疗显著提高缓解率，尤其适用于高危及继发AML患者。最新研究显示该药可降低肠道和心脏毒性，并拓展至其他血液肿瘤治疗。
A. 斯佩罗托（Alessandra Sperotto）| G. 西奥蒂（Giulia Ciotti）| M. 巴索（Marco Basso）| M. 戈塔迪（Michele Gottardi）
意大利帕多瓦大学肿瘤研究所（IOV）细胞治疗部门 – UOSD细胞治疗中心 – IRCCS
摘要
数十年来，急性髓系白血病患者的标准诱导治疗方案一直是7+3方案（阿糖胞苷加柔红霉素）。2017年8月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准将CPX-351用于新诊断的继发性急性髓系白血病成人患者。CPX-351（也称为VYXEOS）是一种将阿糖胞苷和柔红霉素以5:1的摩尔比例封装在脂质体中的双药制剂，采用CombiPlex组合药物技术平台进行制备。本文回顾了从临床前研究到药物注册的全过程。最新研究表明该药物存在肠道和心脏毒性问题，并探讨了CPX-351的当前及潜在未来应用。
引言
阿霉素加阿糖胞苷（“3+7”方案）仍是急性髓系白血病（AML）缓解诱导的标准治疗方案，年轻患者（<60岁）的长期治愈率约为60-80%，而老年患者（>60岁）的治愈率为30-40% [1]。
此外，某些患者群体对这种方案反应不佳，尤其是那些细胞遗传学或分子生物学特征较差的患者，如继发性AML患者 [2]。
如表1所示，为提高该方案的疗效，人们尝试了多种方法：调整剂量、延长阿糖胞苷的暴露时间或添加第三种药物，但这些方法均未显著提高高风险AML患者的缓解率 [3, 4, 5, 6, 7, 8]。
传统化疗通常涉及多种药物的联合使用，肿瘤细胞可能同时接触不同比例的药物，导致抗肿瘤效果差异显著 [27-29]。纳米级载体（如脂质体）能够实现受控的多药释放，以协同比例持续作用于靶细胞和组织，从而提高疗效并降低全身毒性 [9, 10]。
因此，人们致力于寻找最有效且毒性最小的阿糖胞苷和柔红霉素组合。这促使研究人员从临床前体外研究发展到体内III期试验，最终开发出CPX-351（阿糖胞苷和柔红霉素以固定5:1摩尔比例的脂质体制剂），这是首个应用组合药物技术平台的例子 [10, 11]。
2017年FDA批准CPX-351，基于一项III期研究的结果，该研究比较了CPX-351与传统化疗在继发性/高风险AML患者中的疗效，证实了CPX-351的优越性 [11]。
本文总结了CPX-351从临床前模型到实际应用中的疗效和安全性数据，特别强调了VYXEOS在降低肠道毒性和心脏毒性方面的优势，进一步增强了其在AML治疗中的安全性和有效性。
章节摘录
药代动力学和药效学基础
根据药物的摩尔比例，抗肿瘤药物组合可能表现出拮抗、协同或相加作用，这遵循了剂量比例控制的原则 [9]。
虽然在体外环境中这种关系易于评估（药物比例可控），但在体内环境中则较为复杂，因为药物的分布和消除过程不同。因此，在体内协调药物组合的药代动力学（PK）具有挑战性。
I期研究
Feldman等人开展了针对AML、急性淋巴细胞白血病或骨髓增生异常综合征（SMD）的I期试验，以确定CPX-351的最大耐受剂量、安全性及药代动力学特征。试验中CPX-351的剂量逐渐增加，最终确定的最大耐受剂量为101U/mq [19]。
II期研究
共进行了两项II期研究，比较CPX-351与传统化疗的效果。
在研究205中，首次复发的AML患者以2:1的比例被随机分配到CPX-351组（n=81）或传统化疗组（n=44），结果显示CPX-351组的反应略好。
肾脏毒性
在肾功能中度受损的情况下，观察到柔红霉素和阿糖胞苷的血液浓度增加了40% [14]。
一项NCT03555955研究评估了CPX-351在肾功能正常或受损患者中的药代动力学和安全性。患者根据肌酐清除率分为三组，治疗后的血液和尿液样本被用于药代动力学分析。肾功能受损并未显著影响阿糖胞苷的浓度。
作者致谢
亚历山德拉·斯佩罗托（Alessandra Sperotto）：概念设计、撰写、审稿和编辑；朱莉娅·西奥蒂（Giulia Ciotti）：编辑和审稿；马可·巴索（Marco Basso）：审稿和最终批准；米凯莱·戈塔迪（Michele Gottardi：最终批准
利益声明
作者声明没有已知的可能影响本文研究的财务利益或个人关系。
