《Environmental Research》：Prenatal exposure to long-chain, short-chain and emerging PFASs and cognitive development in young children: Evidence from the Wuxi Birth Cohort
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孕期短链和长链全氟化合物暴露与2.5岁儿童认知发展的关联及性别差异研究。在202例母-婴对中，检测血清中23种PFASs及母体甲状腺激素，发现PFBA、PFHxS与男孩词汇理解、工作记忆降低显著相关，PFOA、PFOS亦呈现类似效应，且存在非线性关联，而PFAS混合物无显著影响。甲状腺激素未中介效应。提示需加强新兴PFASs监管。
陈丽梅|侯红梅|李瑶|徐玲玲|丁新亮|顾小红|田颖|胡文彪|朱鹏飞
南京医科大学附属无锡市疾病预防控制中心，无锡市疾病预防控制中心，无锡市人民医院，江苏省无锡市214023
摘要
背景与目的
全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）是具有潜在神经毒性的持久性污染物，但关于短链和新兴PFASs的证据仍然有限。本研究旨在探讨产前PFAS暴露（特别是短链和新兴化合物）与2.5岁儿童认知结果之间的关系，同时考虑性别差异以及母体甲状腺激素（THs）的潜在中介作用。
方法
在202对母子组（2019–2021年）中，测量了23种PFASs和母体THs的血清水平。使用韦氏幼儿及学龄前智力量表第四版（Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Fourth Edition）评估儿童的认知能力。采用线性回归、限制性立方样条（RCS）和贝叶斯核机器回归（BKMR）等统计模型，研究产前暴露于单一及组合PFASs与后代神经发育之间的线性及非线性关联。此外，还进行了中介分析以探究母体甲状腺功能是否在这些关联中起中介作用。
结果
较高的母体PFBA（短链）水平与男孩较低的言语理解指数得分显著相关 [β = -2.13，95%置信区间（CI）：-4.05, -0.20]。母体中短链PFAS PFHxS的水平升高也与较低的工作记忆指数得分显著相关（β = -3.90，95% CI：-7.48, -0.32），长链PFASs如PFOA（β = -5.20，95% CI：-10.20, -0.20）和PFOS（β = -2.03，95% CI：-3.50, -0.55）也表现出类似的不良影响。值得注意的是，RCS模型显示包括PFHxA和PFPeA在内的几种短链PFASs与工作记忆指数（WMI）和视觉空间指数等认知结果存在显著的非线性关联。相比之下，PFAS混合物未显示出显著效应。尽管几种PFASs与母体甲状腺激素水平相关，但未发现中介作用。
结论
产前暴露于特定的短链和长链PFASs可能损害早期认知发展，且这种影响存在性别差异和非线性模式。这些发现强调了进一步研究和规范新兴PFASs的必要性。
引言
全氟烷基和多氟烷基物质（PFASs）是一类合成有机氟化合物，其特点是碳-氟键强，具有优异的热稳定性、疏水性和抗降解性（Wang等人，2017年）。由于这些特性，PFASs被广泛应用于工业和消费品中，如消防泡沫、纺织品、食品包装和不粘炊具（Kantiani等人，2010年；Jian等人，2018年）。它们的广泛使用导致了全球环境污染和普遍的人类暴露，PFASs在血液、尿液、脐带血清和胎盘组织中均有检测到（Sunderland等人，2019年；Bonato等人，2020年）。
越来越多的证据表明，传统的长链PFASs（如全氟辛烷磺酸盐（PFOS）和全氟辛酸（PFOA）与多种不良健康效应有关，包括内分泌紊乱（Chang等人，2008年）、发育毒性（Bach等人，2015年）和神经毒性（Basaly等人，2021年）。这些担忧促使国际社会采取监管措施，包括自2009年起实施《斯德哥尔摩公约》的相关限制。作为回应，制造商越来越多地转向短链和新兴PFAS替代品，如全氟丁酸（PFBA）、全氟己烷磺酸盐（PFHxS）和6:2氯化多氟醚磺酸盐（6:2 Cl-PFESA）——后者主要在中国生产和使用。虽然这些化合物最初被认为生物累积性较低（Isowamwen等人，2023年；Olsen等人，2009年），但最新研究表明许多短链PFASs具有较高的胎盘转移效率，现已成为产前PFAS暴露的主要形式（Gao等人，2019年）。然而，它们对胎儿发育，尤其是神经发育的潜在影响仍不明确。
动物研究表明，早期暴露于长链PFASs（如PFOS和PFOA）可能引发持续的神经行为改变，包括多动症、阿尔茨海默病样症状的延迟出现、突触可塑性的破坏以及学习和记忆能力的缺陷（Basaly等人，2021年；Johansson等人，2008年；Mshaty等人，2020年；Ninomiya等人，2022年）。在人类中，产前PFASs暴露与多种神经发育结果相关，如视觉运动功能下降（Harris等人，2018年）、行为改变（Luo等人，2020年）、神经发育受损（Luo等人，2022年）、发育轨迹改变（Zhou等人，2023年）和智商分数降低（Wang等人，2015年）。然而，也有研究报道了积极关联（Vuong等人，2019年；Oh等人，2022年）或无显著关系（Fei等人，2008年；Forns等人，2015年）。现有研究主要集中在传统PFASs上，关于短链和新兴化合物的证据有限。特别是，很少有研究关注语言发展，尽管在多个队列中发现了性别差异的迹象（Niu等人，2019年；Zhou等人，2023年；Zhang等人，2024年）。
我们在无锡出生队列中的先前研究提供了关于短链和新兴PFASs暴露模式及其生物效应的关键见解。在600多份母体血清样本中，所有六种测量的短链PFASs [PFBA、全氟戊酸（PFPeA）、全氟己酸（PFHxA）、全氟庚酸（PFHpA）、全氟丁烷磺酸（PFBS）和PFHxS] 在至少90%的参与者中被检测到，而6:2 Cl-PFESA在100%的样本中被检测到（Zhou等人，2025年）。PFPeA（18.32 ng/mL）、PFHxS（14.29 ng/mL）和6:2 Cl-PFESA（6.36 ng/mL）是最丰富的化合物，表明产前PFASs暴露谱型发生了变化。此外，某些短链PFASs（包括PFBA、PFBS和PFHxA）的胎盘转移效率高于长链化合物（分别为2.0、1.78和1.5）（Xu等人，2024年），这引发了人们对胎儿脆弱性的担忧。我们还观察到，几种短链PFASs和6:2 Cl-PFESA与母体游离甲状腺素（FT4）和促甲状腺激素（TSH）水平的降低显著相关。鉴于甲状腺激素在早期大脑发育过程中调节神经元增殖、分化和突触生成中的关键作用，这些变化可能是PFASs暴露与神经发育障碍之间的关键机制。分子对接分析进一步表明，6:2 Cl-PFESA对甲状腺激素转运蛋白的结合亲和力高于天然T4，提示其可能竞争性结合并干扰甲状腺激素的转运和信号通路（Zhou等人，2025年）。这些发现支持了甲状腺功能障碍可能是PFASs神经毒性生物中介机制的假设，尤其是对于那些内分泌活性尚未充分了解的短链和替代化合物。
尽管有这些发现，产前暴露于短链和新兴PFASs是否会导致儿童早期可测量的神经发育缺陷仍不清楚。此外，这些化合物的影响是否因性别而异，或者母体甲状腺激素功能的紊乱是否介导了这些结果，目前尚不清楚。鉴于妊娠期间大脑发育的关键窗口期以及环境中替代PFASs的不断增加，进一步研究是必要的。为了填补这些知识空白，本研究旨在使用韦氏幼儿及学龄前智力量表第四版（WPPSI-IV）调查产前暴露于多种PFASs与2.5岁儿童神经发育结果之间的关联。基于我们之前的发现，除了研究几种传统长链PFASs外，我们特别关注了在无锡出生队列中超过80%的母体血清样本中检测到的七种PFAS化合物：六种短链PFASs（PFPeA、PFHxA、PFBA、PFHpA、PFBS和PFHxS）和一种新兴替代品（6:2 Cl-PFESA）。我们还探讨了母体甲状腺激素水平是否介导了这些关联，并评估了PFAS相关神经发育风险的潜在性别差异。
研究人群
我们的研究基于中国江苏省无锡市的无锡出生队列（WXBC），这是一项前瞻性出生队列研究。孕妇在2019年9月至2021年4月的妊娠第二孕期被招募。关于参与者招募、问卷调查和生物样本收集的详细信息已在其他文献中描述（Xu等人，2024年；Zhou等人，2025年）。简而言之，共有696名来自江苏省无锡市的孕妇参与了研究。符合条件的参与者年龄
人口统计信息和母体TH水平
研究人群的人口统计特征见表1。总体而言，平均母体年龄为29.48岁（±3.60岁），孕前BMI平均值为21.27 kg/m2。在最终分析的202对母子组中，约三分之二的母亲为初产妇。近一半的家庭（49.01%）报告月收入超过10000元人民币，大多数母亲具有大学及以上学历。
讨论
本研究提供了新的证据，表明产前暴露于短链和新兴PFASs可能对早期神经发育产生不利影响，尤其是在男孩中，表现为言语理解和记忆能力下降。具体而言，PFBA和PFHxS（短链）与较低的WPPSI-IV指数得分相关，突显了PFAS替代品的神经发育相关性。尽管一些传统PFASs（如PFOA和PFOS）也显示出负面关联，但观察到的效应更为显著。
结论
本研究揭示了多种短链PFASs和6:2 Cl-PFESA在母体血清中的高检出率和显著水平，在某些情况下甚至超过了传统化合物。虽然之前的研究主要关注传统PFASs（如PFOA和PFOS）的神经发育效应，但我们的研究表明，产前暴露于短链PFASs（特别是PFBA和PFHxA）也可能带来显著的神经毒性风险，尤其是对言语能力的影响。
作者贡献声明
胡文彪：写作——审稿与编辑，监督。
朱鹏飞：写作——审稿与编辑，监督，概念构思。
顾小红：监督，资金获取，概念构思。
田颖：写作——审稿与编辑，监督，概念构思。
陈丽梅：写作——审稿与编辑，初稿撰写，资金获取，正式分析。
徐玲玲：写作——审稿与编辑，软件使用，方法学，数据管理。
丁新亮：写作——审稿与编辑。
未引用参考文献
Czarnota等人，2015年；Hayati Rezvan等人，2015年；White等人，2011年。
数据可用性声明
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资金来源
本研究得到了无锡市卫生健康委员会“顶尖人才支持计划”（HB2023096）、无锡市人民医院“青年人才计划”（WMCQ202302）、无锡市人民医院“一般计划”（WMCG202510）、以及教育部“现代毒理学重点实验室”（南京医科大学）开放项目的支持。
利益冲突声明
? 作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文所述的工作。
