《Frontiers in Pharmacology》：Gender and age variations in neuropsychiatric adverse events of cetirizine and levocetirizine: a disproportionality analysis of ICSRs from FAERS and EudraVigilance data
背景
过敏性疾病是全球最常见的慢性疾病之一。第二代抗组胺药作为治疗基石，其安全性问题日益受到关注，尤其是神经精神不良药物事件（ADEs）。西替利嗪作为一种选择性H1受体拮抗剂，具有低脂溶性和P-糖蛋白外排特性，限制了其中枢神经系统渗透，与第一代药物相比降低了神经精神风险。然而，近期研究报道了与西替利嗪使用相关的嗜睡、焦虑、抑郁甚至幻觉。左西替利嗪作为西替利嗪的活性对映体，通过优化分子构型以提高耐受性，但神经精神ADEs亦有报道。
临床药学强调个体间药代动力学差异，使得精准给药成为关键治疗目标。值得注意的是，性别和年龄是最易获取的临床变量。研究表明，性别显著影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，因此不同性别间ADEs的差异成为值得深入研究和科学探索的重要课题。在儿科人群中，独特的生理特征——如体液组成、血浆蛋白水平、胃pH值、胃排空以及未成熟的肾功能——影响ADE的发生率和表现。在老年人群中，与年龄相关的药代动力学和药效学变化，以及合并症和多重用药，进一步改变了ADE的特征。因此，西替利嗪和左西替利嗪这两种代谢率低、主要经肾脏消除的化合物的ADE特征很可能受到年龄和性别的调节。
比例失衡分析是重要的药物警戒工具，通过比较数据库中观察到的与预期的报告率，识别发生频率高于预期的药物-事件关联。美国FDA不良事件报告系统（FAERS）和EudraVigilance为药物安全监测提供了宝贵的真实世界证据。通过定量方法，它有助于早期信号检测和风险评估，从而提高药物警戒的有效性。
本研究利用FAERS和EudraVigilance数据库数据，评估与西替利嗪和左西替利嗪相关的神经精神ADEs，首次全面比较了它们的年龄和性别特异性差异。
方法
数据来源与预处理
此项比例失衡分析遵循READUS-PV声明进行和报告。个体病例安全报告（ICSRs）来自两个药物警戒数据库：FAERS用于主要分析，EudraVigilance用于外部验证。对于FAERS数据库，我们从美国FDA官方网站获取了从2004年第一季度到2025年第三季度期间西替利嗪和左西替利嗪的季度数据文件。EudraVigilance数据库的数据于2025年11月14日提取，涵盖2002年1月至2025年11月的报告。
数据处理遵循FDA指南。从DEMO表中，我们利用PRIMARYID、CASEID和FDA_DT字段对报告进行去重。对于共享相同CASEID的条目，保留具有最新FDA_DT的记录。当CASEID和FDA_DT均相同时，选择具有最大PRIMARYID的记录。此外，从2019年第一季度开始，每个季度数据包包含一份已删除报告列表。去重过程后，任何其CASEID出现在删除列表中的报告随后被移除。
为标准化药物命名，我们将WHO药物词典（2025年3月版）应用于FAERS数据集中所有的“DRUGNAME”条目。此过程系统性地映射和规范化可能与目标药物相关的条目，并采用人工验证来纠正任何未识别的名称。随后基于西替利嗪和左西替利嗪的标准化通用名进行筛选和分析。
为提高结果准确性并最小化混杂效应，仅纳入将药物列为主要怀疑（PS）的报告来自FAERS和EudraVigilance数据库。不良事件（AEs）使用监管活动医学词典（MedDRA）28.1版进行分类，特别是通过系统器官分类（SOC）分类，并对首选术语（PTs）应用标准化映射，在两个数据库中保持一致。基于此SOC框架，分析侧重于神经系统障碍和精神障碍类别。
比例失衡分析
使用比例失衡方法进行信号检测，包括报告比值比（ROR）、比例报告比（PRR）、多项伽马泊松收缩器（MGPS）和贝叶斯置信传播神经网络（BCPNN）。基于频率的方法（ROR/PRR）具有高灵敏度和计算简单性，但在小样本中容易产生假阳性。贝叶斯方法（BCPNN/MGPS）通过统计校正减少假阳性，能更好地识别罕见事件，但计算需求更高且可能存在信号延迟。基于2×2列联表，这些方法的联合应用可通过利用其互补优势提高检测准确性。PTs是MedDRA的核心词汇，提供了医学事件的标准化和明确定义。
敏感性分析
为评估主要发现的稳健性，我们在FAERS数据集上进行了两项敏感性分析：（1）将分析限制在目标药物被列为唯一可疑药物的报告，排除所有合并用药后；（2）特别检查有记录表明停药后AEs改善或解决的病例，以评估去激发证据的强度。
分层分析
我们进行了分层信号检测和亚组比较，以评估与西替利嗪和左西替利嗪相关的ADRs的年龄和性别相关差异。这些分析侧重于每个性别和年龄层（18岁以下个体（儿科人群）、18-64岁个体（成年人群）和≥65岁个体（老年人群））内报告频率最高的前20个PTs。
发生时间分析
在本研究中，神经精神ADEs的发生时间（TTO）定义为用药开始日期（THER.START_DT）与事件发生日期（DEMO.EVENT_DT）之间的间隔。在排除数据缺失或ADEs发生在用药开始前的病例后，应用Kaplan-Meier生存分析比较西替利嗪和左西替利嗪之间神经性和精神性ADEs的时间。
使用SAS 9.4进行数据提取、清理和统计分析。
结果
描述性特征
FAERS（2004–2025）包含9,172例西替利嗪神经精神ADEs（自2004年起）和3,498例左西替利嗪神经精神ADEs（自2007年起），而EudraVigilance（2002–2025）包括5,950例西替利嗪报告（自2002年起）和1,583例左西替利嗪报告（自2005年起）。自2015年起，两种药物的神经精神ADEs在两个数据库中均呈现明显上升趋势。神经精神事件在两个数据库中均显示出显著的性别和年龄差异：男性的报告频率低于女性，且主要集中在18-65岁年龄组。FAERS中的大部分报告来自消费者，而EudraVigilance中的报告大多由医疗专业人员提交。关于FAERS中的临床结局，其他严重结局最常见，其次是初始或延长住院时间。美国是主要报告国，而EudraVigilance中的报告主要来自欧盟国家。
我们还分析了FAERS数据库中西替利嗪和左西替利嗪的适应症和合并用药。在排除“产品用于未知适应症”和“未指定”的报告后，西替利嗪和左西替利嗪在FAERS中的前五位适应症均为过敏相关病症。西替利嗪最常见的报告合并物质（根据数据库记录）是对乙酰氨基酚，而左西替利嗪最常见的报告合并物质（根据数据库记录）是西替利嗪（反映原始报告数据，非临床合并用药）。
西替利嗪和左西替利嗪的神经精神ADEs
总结了两个SOC（神经系统障碍和精神障碍）中西替利嗪和左西替利嗪的信号强度和病例数。除左西替利嗪在EudraVigilance中精神障碍的信号高于神经系统障碍外，两种药物在两个数据库的神经系统障碍中均表现出显著更高的报告数和信号指标。
对西替利嗪和左西替利嗪相关的神经精神ADEs的前30个PTs（按报告病例数排序）及其相应的高位语（HLT）、高位组语（HLGT）和SOC进行了系统分析，同时分析了信号强度和病例数。两种药物最常见的HLT是“未分类神经系统障碍”。除了左西替利嗪在FAERS数据库中睡眠相关问题排名第三外，两种药物共享相同的前三位HLGT：“未分类意识障碍”、“未分类神经系统体征和症状”以及“未分类头痛”。
PTs水平映射显示，两种药物具有几乎重叠的不良事件谱，但仍存在少量 distinct 信号。在FAERS数据库中，西替利嗪最常报告的五个PTs是嗜睡、头晕、头痛、失眠和焦虑；左西替利嗪则是嗜睡、头痛、失眠、头晕和意识丧失。尽管EudraVigilance数据库在很大程度上重现了这一层次结构，但意识模糊状态出现在西替利嗪的前五位PTs中，癫痫发作出现在左西替利嗪的前五位PTs中。值得注意的是，除了左西替利嗪在EudraVigilance中的抑郁信号略高外，两个数据库一致记录了西替利嗪的焦虑和抑郁信号升高，尽管算法检测结果为阴性。在几乎所有睡眠相关的PTs（如失眠、噩梦）中，西替利嗪在两个数据库中的报告率和比例失衡分数均显著高于左西替利嗪。在FAERS和EudraVigilance中，遗忘和记忆障碍均出现在西替利嗪的前30个PTs中，且比例失衡持续升高，而左西替利嗪未显示相应信号；此外，FAERS独特地识别了西替利嗪相关的认知障碍。重要的是，偏头痛仅出现在前30位阶层中西替利嗪相关的PTs中。
FAERS中西替利嗪和左西替利嗪前30个PTs的敏感性分析
为确保分析的稳健性和可靠性，我们对FAERS数据库中按报告病例数排序的西替利嗪和左西替利嗪前30个PTs进行了敏感性分析。结果显示，两种药物的前五位PTs仍包括嗜睡、头晕和头痛。焦虑和抑郁再次显示西替利嗪的比例失衡信号更高，而睡眠相关事件（失眠、噩梦等）继续显示左西替利嗪的信号更强。重要的是，先前与西替利嗪相关的遗忘和记忆障碍在任一分析情景下均被排除在前30位阶层之外。此外，偏头痛同样跌出前30位PTs。值得注意的是，两项敏感性分析均表明西替利嗪的药物依赖信号更高。
西替利嗪和左西替利嗪相关神经精神ADEs的亚组分析
为按年龄和性别评估西替利嗪和左西替利嗪的神经精神ADEs，进行了分层分析。使用每个亚组中报告的前20个PTs，我们分析了ADE分布模式和各组间的重叠。在所有预设的阶层中，西替利嗪和左西替利嗪的嗜睡、头痛、头晕和失眠的比例失衡信号被一致检测到。与主要分析一致，睡眠相关ADEs（如噩梦、异常梦境）和严重精神事件（如自杀意念、企图）在前20个PTs中主要与左西替利嗪相关，或在所有性别亚组中显示出比西替利嗪更强的信号。在男性中，情绪相关事件（如焦虑、抑郁）和前20个PTs中的药物依赖/滥用信号更常与西替利嗪相关，或显示出比左西替利嗪更高的信号强度。尽管偏头痛、癫痫、谵妄、味觉障碍和记忆障碍/遗忘在某些数据集中未达到统计学显著性，但所有均在服用西替利嗪的女性中有报告。值得注意的是，热性惊厥在服用左西替利嗪的男性中显示出强信号。
跨年龄组分析确定嗜睡是最常报告的ADE，信号强度显著。西替利嗪的前20个PTs常包括药物依赖、药物滥用、记忆相关损害（如遗忘、记忆障碍）和偏头痛，主要显示阳性信号。相比之下，左西替利嗪的前20个PTs更集中于睡眠相关障碍（如噩梦、睡眠障碍）和严重精神事件（如自杀企图、自杀意念），且信号强度普遍更强。值得注意的是，大多数ADEs的信号强度在成人中显著低于儿科和老年人群，表明需要对儿科和老年患者加强安全监测。在儿科患者中，左西替利嗪在两个数据库的前20个PTs中均与热性惊厥和癫痫相关。在老年患者中，两个数据库均表明西替利嗪与蛛网膜下腔出血之间存在强阳性信号。此外，FAERS数据报告了与西替利嗪相关的严重神经系统事件，包括短暂性脑缺血发作和颈动脉闭塞，而左西替利嗪则特异性地与肝性脑病相关。
FAERS中神经精神事件的发生时间
Kaplan-Meier生存曲线说明了西替利嗪和左西替利嗪按性别和年龄分层的ADEs累积发生率。汇总的性别和年龄分层队列显示，两种药物的神经精神不良事件遵循统一的模式：起始后0-30天内快速累积，至第90天达到平台期。然而，事件发生时间受药物类型和人口统计学阶层的共同调节。对于西替利嗪，男性中位累积事件数为0（IQR：0–6），女性为0（IQR：0–11），事件发生时间存在统计学显著的性别差异（P = 0.0332）。对于左西替利嗪，男性中位数为1（IQR：0–11），女性为1（IQR：0–16），事件发生时间无显著的性别间差异（P = 0.7258）。跨年龄组，西替利嗪的中位累积事件数在<18岁组为0（0–3），18-64岁组为1（0–25），≥65岁组为0（0–2），各阶层事件发生时间存在显著差异（P < 0.0001）。左西替利嗪的相应值为1（0–10）、1（0–9）和3（0.5–71.5），也因年龄不同而存在显著差异（P = 0.0057）。
讨论
我们使用FAERS和EudraVigilance数据库对西替利嗪和左西替利嗪相关的神经精神ADEs进行了系统的药物警戒分析。通过评估总人群数据并按性别和年龄分层，我们为临床风险-获益评估提供了定量证据。
两种药物最突出的ADE是嗜睡，这一发现与现有文献一致。一项关于难治性慢性自发性荨麻疹治疗疗效和安全性的系统评价指出，嗜睡是主要不良反应，且西替利嗪剂量递增可能增加此风险。另一项关于自发性荨麻疹使用第二代抗组胺药超说明书高剂量的综述也引用嗜睡和头痛作为这些药物的主要反应。一项系统评价报告左西替利嗪具有轻度镇静风险（风险比1.67），与其他第二代抗组胺药无显著差异。此外，一项在常年性过敏性鼻炎患者中进行的随机、双盲、交叉、安慰剂对照试验发现，有西替利嗪引起轻度至中度镇静史的患者对左西替利嗪的镇静反应可能不同。
本研究进行的比例失衡分析一致表明，在主要分析、敏感性分析和亚组分析中，左西替利嗪对情绪障碍相关不良事件（如焦虑、抑郁）的信号强度普遍低于西替利嗪。一个潜在的机制涉及组胺代谢的干扰。在氧化脱氨代谢途径中，组胺转化为咪唑乙酸（IAA），然后被氧化和核糖基化以进行转运。IAA-核糖基化可能参与调节海马体（情绪调节的关键脑区）的突触传递。作为H1受体拮抗剂，西替利嗪和左西替利嗪可能干扰此过程。此外，组胺通过H1受体促进前列腺素（PG）合成——特别是PGE2和PGI2。阻断H1受体可能导致PG产生失调，这与神经精神症状相关，因为已知PGE2会降低中枢多巴胺水平。西替利嗪的外消旋配方可能有助于其较高的神经精神风险。只有R-对映体（左西替利嗪）具有显著的H1拮抗活性。S-对映体（右西替利嗪）的H1亲和力低得多，但仍可能干扰GABA和5-HT等神经递质系统，潜在地增加情绪障碍的风险。一项针对92名慢性瘙痒患者的对照试验报告，西替利嗪组的焦虑和抑郁发生率显著高于左西替利嗪组。值得注意的是，虽然在主要分析和亚组分析中，左西替利嗪对严重精神不良事件（如自杀企图、自杀意念）显示出比西替利嗪更强的比例失衡信号，但这种趋势在单药治疗敏感性分析中发生了逆转。这种差异可能由合并用药解释。孟鲁司特——一种常与西替利嗪和左西替利嗪联合处方的药物——本身与神经精神效应（如情绪变化和自杀意念）相关。此外，由于这些抗组胺药主要用于过敏性疾病，并且自杀意念/企图是慢性自发性荨麻疹（CSU）中的主要致命合并症——其中第二代H1-抗组胺药单药治疗和奥马珠单抗与显著较低的死亡率相关——左西替利嗪更常与其他抗组胺药联合使用表明疾病控制可能欠佳，这可能增加严重精神事件的风险。基于这些发现，尚不清楚西替利嗪或左西替利嗪哪种更适合有精神病史的患者，需要进一步研究以阐明其相对安全性。
我们的分析显示，左西替利嗪睡眠相关ADEs的药物警戒信号强于西替利嗪。这可以通过它们对中枢组胺能通路的影响来解释。组胺能神经元主要位于下丘脑后部的结节乳头体核（TMN），广泛投射到整个大脑——包括关键的睡眠调节区域，如腹外侧视前核（VLPO）。这些区域的GABA能神经元通过向TMN释放GABA来抑制组胺能活性，从而降低觉醒并促进睡眠 onset。通常，组胺在白天促进清醒，而夜间组胺活性降低有助于睡眠。作为能够少量穿过血脑屏障的H1受体拮抗剂，西替利嗪和左西替利嗪都可通过损害组胺能信号传导来破坏这种平衡。值得注意的是，左西替利嗪对人H1受体的亲和力约为西替利嗪的两倍，可能导致对睡眠结构更显著的影响。在某些个体中，剂量间药物水平的下降——尤其是在凌晨时分——可能导致反跳性过敏症状或轻度觉醒，这种现象在左西替利嗪可能更为明显。尽管比较研究有限，但两种药物在改善瘙痒患者睡眠方面显示出同等疗效。然而，根据几项研究，两者都可能导致睡眠困难。一项研究发现，当左西替利嗪与孟鲁司特联合使用时，儿科患者噩梦发生率增加，而病例报告描述了西替利嗪加重预先存在的夜惊症。关于失眠，鉴于左西替利嗪常与其他抗组胺药联合使用，这些患者过敏瘙痒控制不足导致睡眠障碍是合理的，从而影响了观察结果。总之，睡眠障碍风险较高的患者可能更受益于西替利嗪或中枢神经系统活性较低的其他抗组胺药。
西替利嗪比左西替利嗪更常与药物依赖和滥用的报告相关。药代动力学差异可能是这一观察结果的基础。左西替利嗪表现出更高的血浆蛋白结合率（91.2% 对比 西替利嗪的88%–90%），导致表观分布容积显著降低。较低的分布容积允许以较低剂量达到治疗浓度，从而降低药物疗效的个体间变异性。这些药代动力学优势可能有助于左西替利嗪较低的依赖和滥用潜力，支持其作为长期抗组胺治疗优选方案的考虑。
与西替利嗪相关的偏头痛信号升高在单药治疗敏感性分析中未能持续，偏头痛跌出前30位PTs。这种不一致可能反映了混杂影响。流行病学研究将偏头痛与过敏性疾病联系起来，而组胺——通过下丘脑调节——有助于偏头痛的病理生理学和严重程度。由于西替利嗪主要用于过敏病症，其在基线偏头痛风险较高的患者中的使用可能引入混杂。此外，根据合并用药分析，常与西替利嗪联合使用的对乙酰氨基酚可能进一步扭曲信号检测。单药治疗分析可能减弱了这些混杂因素，产生了更清晰的信号谱。类似地，在单药治疗敏感性分析后，认知相关的PTs未进入前30位排名。随后的年龄亚组分析显示，与西替利嗪相关的认知障碍信号升高主要分布在成人和老年人群中。这表明认知问题本身可能代表潜在的合并症；为管理临床症状，患者通常需要除抗组胺药之外的多种合并用药，这很可能解释了单药治疗分析中这些信号的减弱或消失。尽管如此，现有研究仍表明西替利嗪可对认知功能产生一定程度的影响。然而，研究表明左西替利嗪在单次和重复给药后均未显示干扰客观认知功能指标，同样，西替利嗪在急性或重复给药后也未显示认知损害的证据。
一项基于人群的分析显示，与西替利嗪和左西替利嗪相关的神经精神ADEs在女性中的报告频率高于男性。性别相关的生理差异显著影响药物药代动力学。女性通常由于胃酸分泌较低、胃排空延迟——尤其是在月经中期——以及胃肠道血流量减少而吸收药物更慢。怀孕期间，胃酸分泌减少40%，而肠蠕动增加30%–50%，进一步改变吸收特征。此外，女性体脂百分比更高，总血容量和血浆容量更低，以及波动的性激素水平，所有这些都影响药物分布。西替利嗪和左西替利嗪均主要通过肾脏消除。由于男性通常具有更高的血清和尿肌酐水平以及更大的肌酐清除率，他们可能比女性更有效地排泄这些药物。最后，消费者报告构成了FAERS中ADE数据的大部分，社会文化因素可能导致女性和成人的报告率更高。
跨性别亚组，西替利嗪和左西替利嗪之间的差异模式与主要分析基本一致，但值得注意的是热性惊厥，其在男性中与左西替利嗪特异性相关。观察到的西替利嗪和左西替利嗪跨性别差异可能源于神经回路功能、激素-受体相互作用、表观遗传调控、进化适应和病理生理反应的性别差异。此外，这可能反映了中枢组胺能系统（神经兴奋性的关键调节器）的性别特异性调节。西替利嗪和左西替利嗪可能干扰中枢组胺能神经元系统，引起癫痫和震颤。组胺降低雄性小鼠纹状体多巴胺水平，但在某些雌性小鼠中增加纹状体多巴胺水平，这种神经递质调节的性别差异为理解抗组胺药的神经学ADEs提供了重要基础。尽管这些性别差异背后的分子机制尚不清楚，且发现可能受到样本量不平衡的影响，这些观察结果仍为实施性别差异化临床实践提供了宝贵见解。
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