综述：从关节炎到中枢敏化：通过小胶质细胞调节靶向神经免疫轴在针灸治疗幼年特发性关节炎相关疼痛中的作用

《Frontiers in Immunology》：From arthritis to central sensitization: targeting the neuro-immune axis via microglial modulation in acupuncture treatment for Juvenile Idiopathic Arthritis–associated pain

本综述系统阐述幼年特发性关节炎(JIA)慢性疼痛的神经免疫病理机制，提出以中枢小胶质细胞为关键靶点的针灸干预新策略。文章通过整合临床前与临床证据，揭示针灸通过迷走神经-胆碱能抗炎通路(CAP)抑制外周炎症，并经由AMPK/Nrf2等多通路调控小胶质细胞M1/M2表型转化，最终逆转中枢敏化的多级作用机制。该模型为针灸治疗JIA疼痛提供了神经免疫学理论框架，对推动非药物疗法在儿科慢性疼痛管理中的应用具有重要意义。

　　

幼年特发性关节炎相关疼痛的神经免疫机制与针灸干预

幼年特发性关节炎（JIA）是儿童期最常见的慢性风湿性疾病，其相关疼痛严重影响患儿生活质量。值得注意的是，JIA疼痛程度常与关节局部炎症水平不匹配，提示中枢敏化（Central Sensitization）是其核心机制。这一过程涉及神经免疫轴失调，特别是中枢神经系统内小胶质细胞（microglia）的异常激活。

从外周炎症到中枢敏化的病理链条

JIA的病理始于遗传易感背景下的自身免疫异常。滑膜组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等炎性因子通过体液或神经通路向中枢传递"警报信号"，激活脊髓背角小胶质细胞。被激活的小胶质细胞从静息状态转化为促炎的M1表型，释放脑源性神经营养因子（BDNF）等介质，通过增强兴奋性突触传递（如NMDA受体介导的长时程增强效应）和削弱抑制性突触功能（如KCC2氯离子共转运体下调），导致神经元功能重塑，最终形成中枢敏化。

小胶质细胞的表型调控枢纽

小胶质细胞的功能可塑性是疼痛慢性化的关键。M1表型通过NF-κB/STAT1通路释放TNF-α、IL-1β等促炎因子，而M2表型则通过STAT6通路表达精氨酸酶-1（Arg-1）等抗炎介质。在JIA疼痛模型中，髓系细胞触发受体2（TREM2）信号通路功能障碍可能导致小胶质细胞无法有效清除炎症碎片，阻碍其向M2表型转化。此外，线粒体功能障碍（ATP生成减少、活性氧（ROS）过度产生）和髓鞘损伤进一步加剧神经网络异常重构。

针灸的多层次调控机制

作为神经调节疗法，针灸通过"体感-自主神经反射弧"发挥系统调节作用。其核心机制包括：

1. 1.
   外周通路：刺激足三里（ST36）等穴位激活迷走神经-胆碱能抗炎通路（CAP），通过α7烟碱型乙酰胆碱受体（α7nAChR）抑制脾脏巨噬细胞NF-κB/NLRP3炎症小体活化；
2. 2.
   中枢靶向：直接调节小胶质细胞功能状态，通过抑制Toll样受体4（TLR4）、P2X7受体（P2X7R）等模式识别受体，阻断p38/ERK MAPK信号通路；
3. 3.
   代谢重编程：激活AMPK/PINK1-Parkin通路促进线粒体自噬（mitophagy），同时通过核因子E2相关因子2（Nrf2）增强抗氧化能力；
4. 4.
   表观遗传调控：通过DNA甲基化转移酶（DNMTs）活性调节、组蛋白修饰（如乙酰化）以及microRNA（如miR-124、miR-146a）表达改变，实现长效镇痛。

转化医学挑战与展望

当前研究面临针灸参数标准化、儿科临床试验伦理等挑战。未来需结合外周生物标志物（如细胞外囊泡（EVs）中特异性miRNA）和神经影像技术（如小胶质细胞靶向PET示踪剂），推动针灸向精准神经调节疗法发展。通过整合疾病修饰抗风湿药（DMARDs）等常规治疗，构建JIA疼痛多模式管理新范式。