对小檗碱衍生物作为癌症中TGF-β信号通路潜在调节剂的计算评估

《In Silico Pharmacology》：Computational evaluation of berberine derivatives as potential modulators of TGF-β signalling in cancer

本设计评估berberine衍生物与TGF-β受体的相互作用，通过分子对接和动力学模拟证明其亲和力高且稳定，为提升生物利用度及治疗晚期癌症提供理论框架。

　　

摘要

在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来发挥肿瘤抑制作用，从而维持细胞稳态并防止恶性转化。然而，在癌症进展过程中，TGF-β信号通路被劫持，用于促进肿瘤生长、侵袭、迁移和免疫逃逸，进而有助于肿瘤干性的获得和耐药性的产生。这种双重作用凸显了TGF-β的情境依赖性及其在晚期癌症治疗中的重要性。在本研究中，设计并计算评估了小檗碱衍生物与TGF-β受体的相互作用。在制备配体和蛋白质后，进行了分子对接和分子动力学模拟。对接分析显示，所有衍生物的结合评分均高于原始小檗碱分子，其中所有衍生物对TGFβRI和TGFβRII的亲和力均高于原始分子。通过RMSD、RMSF、SASA、Rg和PCA分析进行的分子动力学模拟证实，受体-配体复合物在整个过程中保持稳定，这支持了它们调节TGF-β信号通路的潜力。这些发现表明，对小檗碱进行结构修饰可能增强其与受体的结合能力，并为进一步的实验验证提供了合理的框架。鉴于小檗碱的口服生物利用度较低，开发优化后的衍生物分子可能克服这一缺点，提高其在晚期癌症治疗中的疗效。

图形摘要

在肿瘤发生的早期阶段，TGF-β通过抑制细胞生长和诱导细胞凋亡来发挥肿瘤抑制作用，从而维持细胞稳态并防止恶性转化。然而，在癌症进展过程中，TGF-β信号通路被劫持，用于促进肿瘤生长、侵袭、迁移和免疫逃逸，进而有助于肿瘤干性的获得和耐药性的产生。这种双重作用凸显了TGF-β的情境依赖性及其在晚期癌症治疗中的重要性。在本研究中，设计并计算评估了小檗碱衍生物与TGF-β受体的相互作用。在制备配体和蛋白质后，进行了分子对接和分子动力学模拟。对接分析显示，所有衍生物的结合评分均高于原始小檗碱分子，其中所有衍生物对TGFβRI和TGFβRII的亲和力均高于原始分子。通过RMSD、RMSF、SASA、Rg和PCA分析进行的分子动力学模拟证实，受体-配体复合物在整个过程中保持稳定，这支持了它们调节TGF-β信号通路的潜力。这些发现表明，对小檗碱进行结构修饰可能增强其与受体的结合能力，并为进一步的实验验证提供了合理的框架。鉴于小檗碱的口服生物利用度较低，开发优化后的衍生物分子可能克服这一缺点，提高其在晚期癌症治疗中的疗效。

图形摘要