基因编辑的胰岛细胞移植为1型糖尿病患者带来了希望，消除了对免疫抑制治疗的依赖

《Kidney News Online》：Gene-Edited Islet Cell Transplant Offers Hope for Type 1 Diabetes, Eliminating Need for Immunosuppression

基因编辑胰岛细胞移植无需免疫抑制的突破性研究，CRISPR-Cas12b技术通过敲除HLA和过表达CD47实现免疫逃逸，肌肉移植部位降低门静脉并发症风险，患者12周后餐后C肽水平显著下降且未发生严重副作用，为1型糖尿病治疗提供新路径

　　

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在《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上发表的一项开创性的概念验证研究中，研究人员报告称，他们成功地将经过基因编辑的胰岛细胞移植给了1型糖尿病患者（T1D患者），且无需使用免疫抑制药物（1）。 在这项研究中，研究人员使用了CRISPR-Cas12b（CRISPR相关蛋白12b）基因编辑技术来修改供体胰岛细胞，使其具有“低免疫性”。这些经过改造的细胞通过失活组织相容性白细胞抗原（HLA）I类和II类基因来避免T细胞的排斥反应，并通过过表达CD47（一种“不要攻击我”的信号分子）来抵抗巨噬细胞和自然杀伤细胞的攻击。最终的治疗产品名为UP421，它由三种细胞群体组成：1）经过完全编辑、HLA基因缺失、CD47过表达、具有低免疫性的胰岛细胞（HIP细胞）；2）HLA I类和II类基因双重敲除的细胞（其体内含有内源性CD47）；3）野生型细胞。UP421被移植到一名42岁男性的前臂肌肉中，该患者患有1型糖尿病（T1D）已有37年历史，其血红蛋白A1c（HbA1c）水平为10.9%，C肽水平无法检测到。患者未接受任何免疫抑制药物。 移植后12周的研究结果显示，HIP细胞存活且功能正常。细胞毒性检测表明T细胞会杀死野生型细胞，同时产生了供体特异性抗体。自然杀伤细胞和巨噬细胞会杀死双重敲除细胞，而HIP细胞未受到攻击，也未产生供体特异性抗体。当这些细胞与受者的外周血单核细胞和血清共同培养时，野生型细胞和双重敲除细胞均被杀死，但HIP细胞因逃避免了免疫细胞的攻击而存活下来。移植后，患者的C肽水平有所提升（对饮食有反应），HbA1c水平降低了42%，不过这一效果可能也归因于移植后的胰岛素优化治疗。患者出现了四种非严重的不良反应，包括左前臂感觉异常。 通常情况下，胰岛细胞的植入部位是通过门静脉进入肝脏的。然而，门静脉胰岛细胞移植可能导致术后出血、血管栓塞、门脉高压、门静脉周围脂肪变性以及血液介导的急性炎症反应，进而导致移植组织大量丢失（2）。选择肌肉内植入可以缓解部分这些并发症，尽管前臂肌肉的容量和耐受性仍存在问题。 所使用的胰岛细胞剂量有意较低，约为临床实践中实现胰岛素独立所需的剂量的7%。尽管如此，这一剂量足以显示出不同细胞群体之间的免疫反应差异，以及患者体内C肽的产生情况。重要的是，C肽的产生在临床上具有重要意义，因为它与降低视网膜病变、肾病、神经病变和心血管疾病等并发症的风险相关（3–6）。 这些结果强调了先天免疫细胞在移植和自身免疫性疾病治疗中的关键作用（7–13）。尤为值得注意的是，这项研究首次证明了无需免疫抑制即可使基因改造的异体胰岛细胞存活并发挥功能。这项技术可以应用于由多能干细胞衍生的胰岛细胞，从而可能实现胰岛细胞的无限供应（Reichman等人最近也成功证明了这一点14）。这些发现为实现安全有效的1型糖尿病胰岛细胞移植这一长期目标带来了新的希望。