2026年：IgA肾病新疗法的探索与应用

《Kidney News Online》：Navigating New Therapies for IgA Nephropathy in 2026

免疫球蛋白A肾病（IgAN）治疗取得显著进展，新型疾病修饰疗法如APRIL/BAFF抑制剂、sibeprenlimab等在Ⅲ期临床试验中显示显著蛋白尿减少。当前治疗策略需权衡免疫抑制与非免疫抑制药物（如RAAS抑制剂、SGLT2抑制剂、内皮素受体拮抗剂）的联合应用，MEST-C评分并非唯一指导因素，需结合疾病进展动态调整，未来需通过多中心研究明确联合治疗的长期疗效及特定亚组（如快速进展性肾小球肾炎）的优化方案。

　　

对于免疫球蛋白A肾病（IgAN）的治疗来说，这是一个令人兴奋的时代。就在几年前，我们主要依靠支持性措施来治疗IgAN。如今，我们拥有越来越多能够改变疾病进程的疗法。在2025年的ASN肾脏周会议上，sibeprenlimab、atacicept和telitacicept的三期临床试验中期数据被公布，这些药物都显示出显著的蛋白尿减少效果。新的治疗方法层出不穷，但要了解何时使用哪种药物却变得越来越困难。不过，这确实是一个值得关注的问题。

一种简化的分类方法是根据这些新疗法是否具有免疫抑制作用来划分。非免疫抑制性疗法包括肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）阻滞剂、钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂和内皮素受体阻滞剂。免疫抑制性疗法则包括糖皮质激素、增殖诱导配体（APRIL）/B细胞激活因子（BAFF）抑制剂、抗CD38抗体、抗代谢药物以及补体抑制剂。APRIL/BAFF抑制剂的获批备受期待，原因有以下几点：首先，它们从源头减少半乳糖缺乏型IgA1的生成；其次，三期临床试验数据显示其能够显著降低蛋白尿；最后，这类药物没有糖皮质激素的副作用，也不会增加因阻断补体途径而导致的感染风险。

目前主要的问题是如何在这些治疗选项中做出选择：我们应该首先使用哪些药物？是单独使用还是联合使用？治疗应持续多长时间？推动IgAN领域发展的关键在于开展研究来回答这些重要问题。

目前我们还无法完全解答这些问题，但已知一些事实：首先，sparsentan同时阻断内皮素和RAAS系统可以降低蛋白尿水平，并延缓2年内的肾小球滤过率下降速度；来自atrasentan试验的有限数据也表明，无论患者是否使用SGLT2抑制剂，内皮素阻断对蛋白尿的减少效果都是一致的。因此，对于伴有持续性蛋白尿的IgAN患者来说，最佳的非免疫抑制性治疗方案应该是RAAS、内皮素和SGLT2的联合使用。

其次，多项研究表明（如sibeprenlimab、atacicept和iptacopan），这些免疫抑制性疗法的蛋白尿减少效果与是否使用SGLT2抑制剂无关。这种独立性表明这些药物可能具有协同作用——这是设计联合治疗方案时的一个关键考虑因素。许多相关试验是在内皮素受体阻滞剂获批之前进行的，因此我们还不确定它们的效果是否真的独立于内皮素阻断。不过，由于这些药物的作用机制不同，这种独立性可能是成立的，但这需要进一步验证。最新的试验中确实包括了同时使用内皮素阻滞剂、RAAS抑制剂和SGLT2抑制剂的患者（例如NCT06291376）。

第三，MEST-C评分（系膜细胞增生、内皮细胞增生、节段性肾小球硬化、肾小管萎缩/间质纤维化以及细胞/纤维细胞新月体）不应成为选择初始治疗方案的唯一依据。试验表明，iptacopan和sibeprenlimab的效果与患者的MEST-C评分无关（尽管某些试验排除了C2和T2评分较高的患者）。因此，在临床实践中，IgAN患者无需通过重复活检来评估“疾病活动度”，而是应根据疾病的侵袭性来决定治疗方案。快速进展型IgAN患者单独使用支持性疗法很可能无效，这也是指南推荐使用免疫抑制性疗法的原因。不过，我们尚不清楚这一亚组的最佳治疗方案，因为这类患者被排除在所有IgAN临床试验之外，未来需要进一步研究。

我们知道，较低的蛋白尿平均水平与较低的肾衰竭风险相关。那么，我们是否应该一开始就采用联合疗法？如果是的话，这种联合疗法应该是包含免疫抑制性药物还是支持性药物？从病理生理学角度来看，至少使用一种针对疾病发病机制的药物是合理的。否则，如果仅使用非免疫抑制性药物组合，就无法从根本上改变疾病的进程。即使达到相同的蛋白尿控制效果，不同治疗方法的作用机制是否会有影响？使用APRIL/BAFF抑制剂与支持性药物组合，长期预后是否会有差异？基于设计良好的队列研究的世界真实数据将对这些问题的解答至关重要。

总之，我们在IgAN的治疗方面取得了很大进展，但仍有许多工作要做。我们需要确定联合疗法是否比逐步升级治疗方案更有效；需要更准确地评估IgAN患者的特征，以便提前判断哪些患者更适合某种治疗方式，而不是采用试错的方法。此外，还需要在临床试验中评估新疗法在未被纳入试验的群体（如快速进展型肾小球肾炎患者和肾移植后复发的IgAN患者）中的疗效。实现这些目标需要多方面的协作，包括开展联合试验、建立患者登记系统以及进行生物标志物研究。