珍珠与牡蛎：15型遗传性痉挛性截瘫表现为青少年发病的左旋多巴反应性帕金森病

《Neurology》：Pearls & Oy-sters: Hereditary Spastic Paraplegia Type 15 Presenting as Juvenile Onset Levodopa-Responsive Parkinsonism

儿童期帕金森综合征伴运动波动及SPG15确诊，揭示基因-表型关联复杂性。

　　

摘要

我们报告了一名27岁男性的病例，他有语言发育迟缓和慢性进行性运动障碍的病史。他在12岁时首次出现步态困难。根据迟动症和静止性震颤的临床症状，他被临床诊断为儿童期发病的帕金森综合征。口服左旋多巴治疗最初改善了症状，但两年后出现了运动波动和肌张力障碍。此外，他还表现出痉挛症状，脑部MRI显示胼胝体变薄，这促使我们进行了基因检测，结果发现他在PRKN基因中携带一个杂合致病突变。然而，他对长期多巴胺能治疗的反应逐渐减弱，先是对口服左旋多巴无效，后来对持续输注的左旋多巴-卡比多巴凝胶也失去了反应，疾病在7年内持续进展。这一进展促使我们进一步进行基因检测，最终诊断为遗传性痉挛性截瘫15型（SPG 15）。随着运动症状的加重，他接受了深部脑刺激和肉毒杆菌毒素注射，但这些治疗效果有限。本案例凸显了诊断和管理儿童期发病帕金森综合征的挑战性，同时也强调了全面基因分析在评估基因型-表型关联中的价值。遗传性痉挛性截瘫（HSPs）是一组罕见的神经退行性疾病，具有多样的临床和遗传特征，可表现为常染色体显性、隐性、X连锁或线粒体遗传模式。SPG15亚型（或HSP-ZFYVE26）是由ZFYVE26基因的致病突变引起的常染色体隐性HSP。其典型症状包括认知障碍、语言发育迟缓或学习障碍，以及由于下肢痉挛导致的平衡障碍或笨拙。

要点

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儿童期发病的帕金森综合征通常由遗传因素引起，临床表现可能仅为典型的帕金森症状，也可能包含锥体系统症状。

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SPG15亚型是一种早发性遗传性痉挛性截瘫（HSP），在儿童期发病，运动障碍出现前通常有轻微的发育迟缓。

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胼胝体变薄和“猞猁耳”征是常染色体隐性HSP（AR HSP-TCC）的影像学特征，这类疾病包括SPG11、SPG15、SPG21、SPG32和SPG47等多种类型，具有多样的遗传基础。

病例报告

一名右利手男性，无神经系统疾病家族史，因“儿童期发病的帕金森综合征”就诊。他出生于非近亲夫妇，胎龄38周，新生儿期出现短暂的低血糖和黄疸，需住院治疗一周。他的运动和语言发育迟缓，需要物理治疗、职业治疗和手语训练，直到4岁才开始学习单词（图1）。

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图1 症状进展和管理的时间线

12岁时，他出现双足拖地的步态困难。14岁时出现左手静止性震颤，随后影响到书写。步态进一步恶化并多次跌倒，需要佩戴踝足矫形器。他被临床诊断为“儿童期发病的帕金森综合征”，开始每天服用300毫克左旋多巴（每次3片卡比多巴-左旋多巴），8周内震颤显著减轻，步态有所改善。

脑部MRI（图2A和B）显示胼胝体变薄，并伴有“脑室周围白质软化”。初步的代谢检测、亨廷顿病基因检测和酶学检测结果均无异常。针对帕金森综合征的下一代基因测序发现PRKN基因7外显子中的杂合致病突变p.Arg275Trp (CGG>TGG): c.823 C>T。因此，他开始接受左旋多巴治疗。

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图2 神经影像学特征

(A) 18岁时的脑部T1矢状面MRI显示胼胝体前部变薄。(B) 18岁时的FLAIR轴面MRI显示“猞猁耳”征，涉及小脑脚。

16岁时，他出现用药间歇期的运动波动、严重的肌张力障碍和步态冻结。加用了雷沙吉兰和恩他卡朋，左旋多巴剂量增加到每天1200毫克。三羟苯丙胺和IPX066（缓释型左旋多巴-卡比多巴胶囊）无效。随后他转诊至我们团队。此时体检发现眼球扫视缓慢、启动延迟、双手静止性震颤、上下肢对称性迟动症、下肢痉挛、步态缓慢且幅度宽、双髋外旋、手臂摆动减少以及足部内翻（视频1）。基因检测结果与预期不符，因为只有PRKN基因纯合子才会表现出典型的帕金森症状，而该患者未出现锥体系统症状。由于经济原因，无法进行进一步基因检测。

视频1

20岁时，患者表现出面部表情减少、眨眼频率降低、左手静止性震颤比右手严重、双手姿势性震颤、手指轻微肌张力障碍、双足静止性震颤，以及双足内翻。

经过7年的长期多巴胺能治疗后，他的运动改善甚微，“关机”状态（药物效果消失的时间）明显延长，每日出现超过2小时的肌张力障碍。DAT-SPECT显示双侧纹状体多巴胺转运体严重缺失（图2C）。他转为使用左旋多巴-卡比多巴凝胶（LCIG），震颤和肌张力障碍有所改善（视频2）。由于病情非典型且对长期多巴胺能治疗反应迅速减弱，以及基因检测成本较低，我们进行了全外显子测序，发现ZFYVE26基因内含子10的c.1639+1G>A: IVS10+1G>A杂合突变，这与常染色体隐性痉挛性截瘫15型（SPG15）一致。对患者父母进行检测，发现他们也携带该突变。

视频2

23岁时，患者的下肢痉挛加重，出现固定性肌张力挛缩，需要注射肉毒杆菌毒素，最终依赖轮椅。此时他出现进行性吞咽困难，需插入经皮内镜胃造口管。25岁时，他接受了双侧苍白球深部脑刺激（DBS），在较高刺激强度（超过2毫安）下僵硬和肌张力障碍有所改善，但运动能力和功能未见明显提升。27岁时，他因呼吸系统感染和营养不良导致的体质下降而去世。

讨论

遗传性痉挛性截瘫（HSPs）是一组罕见的、遗传性的、异质性的进行性神经退行性疾病，平均患病率为每10万人中1.8例。^{1遗传方式包括常染色体显性、隐性、X连锁或线粒体遗传。虽然皮质脊髓束轴突逆行性退化导致的痉挛性截瘫是典型表现，但该组疾病还包括约80种不同的基因型（SPG1-SPG82）。2,3目前报告的SPG15病例不到100例。4ZFYVE26基因位于14p24.1位置，编码一种含有FYVE结构域的锌指蛋白——spastizin。ZFYVE26突变会导致自噬缺陷，进而导致未成熟自噬体积累，引发神经退行性病变。5SPG15的自然史和表型变异仍在研究中。SPG15亚型是一种早发性常染色体隐性HSP，多在儿童期发病，多数患者在运动症状出现前数年就有轻微的发育迟缓。下肢痉挛是该病的典型特征，通常在青少年期出现，并逐渐向上肢蔓延。部分患者还伴有小脑性共济失调、帕金森综合征和肌张力障碍。其他症状可能包括神经源性膀胱功能障碍、神经病变和视网膜病变。6患者于幼儿期出现语言发育迟缓，21岁时确诊。当青少年期出现进行性步态障碍时，通常会考虑HSP的可能性，中位诊断年龄为18.8岁。6该患者的帕金森症状最初掩盖了诊断，因为儿童期发病的帕金森综合征较少与SPG15相关。与我们的病例不同，SPG15患者对左旋多巴的反应通常不明显。6>即使有反应，也可能伴随早期运动波动和肌张力障碍，且长期多巴胺能治疗的效果会逐渐减弱。7,8肌张力障碍的发展需要脉冲式左旋多巴给药，同时伴有突触前黑质纹状体变性，这反映了疾病的病理和严重程度。9初步的基因检测发现PRKN基因的杂合致病突变，表明诊断的复杂性。PRKN突变是早发性常染色体隐性PD的最常见原因，与缓慢的疾病进展和长期对左旋多巴的反应相关。10在杂合状态下，PRKN突变在普通人群中较为常见，但不显著增加PD风险。11快速进展、锥体系统症状和左旋多巴反应减弱提示需要进一步研究。最初的基因检测未能确诊SPG15，说明靶向基因检测的局限性。最终的全外显子测序发现ZFYVE26基因的新杂合致病突变，确诊为SPG15，并强调了在具有非典型症状病例中进行更广泛基因检测的必要性。实际上，更多患者通过外显子测序得到确诊，反映了临床实践中向更广泛基因检测的转变。6大多数ZFYVE26突变是单核苷酸突变，具有截断效应（终止密码子、移码或影响剪接位点），导致功能丧失。6该病例引发了对ZFYVE26和PRKN基因相互作用及其对疾病进展影响的疑问。SPG15的MRI特征包括胼胝体变薄（尤其是前部）、脑室周围白质异常强化、“猞猁耳”征（图2B）。这种影像学表现也见于SPG11突变患者，因为两者在分子水平上密切相关。13SPG15的治疗仍具有挑战性，目前尚无根治方法。口服多巴胺能治疗最初有效，但几年后效果减弱，需通过LCIG持续给药。该患者接受了双侧苍白球深部脑刺激（DBS）以控制严重的肌张力障碍和痉挛。尽管已有报道DBS对SPG11患者有效，14但据我们所知，其在SPG15中的应用尚未被记录。DBS虽能轻微改善僵硬和肌张力障碍，但未提升运动能力和功能。对于某些SPG15患者，早期应用DBS可能对运动波动和肌张力障碍有益，但仍需更多研究来评估长期效果。个性化治疗和多学科协作是管理复杂神经退行性疾病的必要手段。}