IDH突变型胶质瘤起源于携带初始驱动突变的胶质前体细胞

《SCIENCE》：IDH-mutant gliomas arise from glial progenitor cells harboring the initial driver mutation

胶质前体细胞（GPCs）携带最早IDH突变并驱动IDH突变型胶质瘤发展，其通过获得1p/19q缺失等附加突变分化为少突胶质瘤或 astrocytoma。小鼠模型验证了OPCs来源的肿瘤演进过程。

　　

编辑总结

携带异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变的胶质瘤是年轻人中最常见的恶性脑肿瘤类型。虽然认为IDH突变发生在胶质瘤发展的早期阶段，但其确切的“起源细胞”尚未确定。Park等人报告称，包括少突胶质细胞前体细胞（OPCs）在内的胶质前体细胞（GPCs）最早携带IDH突变（参见Mount和Suvà的综述）。在距离肿瘤部位较远的非癌变脑区也发现了低水平的IDH突变。通过深度测序技术、空间转录组学以及基于OPCs的实验性胶质瘤模型，研究人员将肿瘤的演化过程追溯到了发生突变的祖细胞。这些发现表明，携带IDH突变的GPCs可能是IDH突变胶质瘤发展的起始细胞。——Priscilla N. Kelly

结构化摘要

引言

异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤是50岁以下成年人中最常见的恶性脑肿瘤，分为两种亚型：具有1p/19q缺失的少突胶质瘤和没有1p/19q缺失的星形胶质瘤。先前的转录组学分析显示这两种亚型具有共同的胶质细胞谱系，这表明它们可能有共同的前体细胞。IDH突变被认为发生在胶质瘤发展的早期阶段，但是否为第一个驱动事件以及哪种脑细胞类型作为起源细胞仍不清楚。由于增殖干细胞和前体细胞比成熟细胞更容易获得体细胞突变，因此神经干细胞或胶质前体细胞是可能的候选者。先前的研究已将室管膜下区（SVZ）的神经干细胞确定为IDH野生型胶质母细胞瘤的起源，但IDH突变胶质瘤的初始细胞类型尚未确定。

研究目的

我们旨在确定携带IDH突变初始驱动突变的起源细胞。通过使用超灵敏测序方法，包括液滴数字聚合酶链反应、靶向深度面板测序和超深度扩增子测序，分析了70名患者（32名IDH突变胶质瘤患者和38名IDH阴性对照患者）的142个样本，这些样本包括肿瘤组织、肿瘤周围皮质和SVZ。为了确保对正常组织的分析，我们从远离肿瘤边缘的部位采集了肿瘤周围皮质和SVZ样本，并确认这些样本在病理学和影像学上均正常。我们研究了特定细胞类型的突变，重建了克隆轨迹，并对患者大脑中的IDH突变细胞进行了空间转录组分析。为了验证携带初始驱动突变的候选起源细胞是否能够在体内引发并发展成IDH突变胶质瘤，我们构建了一种小鼠模型，在该模型中将驱动突变（Idh1、Trp53、ATRX和Nf1）引入了已知的人类细胞类型中。通过组织病理学和单细胞RNA测序，我们确认了这些肿瘤能够忠实再现人类IDH突变胶质瘤的特征。

结果

在约40%的IDH突变胶质瘤患者中，肿瘤周围皮质携带低水平的IDH1突变（初始驱动突变），但缺乏其他癌症驱动突变。这表明最早的病理变化发生在肿瘤周围皮质，即携带IDH突变的起源细胞所在的位置。通过对特定细胞类型的突变、重建的克隆轨迹和空间转录组数据的综合分析，发现胶质前体细胞（GPCs），包括少突胶质细胞前体细胞（OPCs），是这些突变的潜在来源。在小鼠IDH突变胶质瘤模型中，携带Idh突变的OPCs经历了克隆扩增，随后获得了其他驱动突变，并发展成IDH突变胶质瘤。这些肿瘤在组织病理学结构和单细胞转录组特征上与人类对应肿瘤高度一致，为GPCs（或OPCs）作为IDH突变胶质瘤的起源提供了直接的证据。

结论

我们的研究表明，IDH突变胶质瘤起源于GPCs（包括OPCs），这些细胞在获得初始IDH突变后会发生其他驱动突变。这一发现加深了我们对这些肿瘤发展机制的理解，为更早地检测它们提供了新的可能性。

在浏览器中打开

GPCs是携带IDH突变初始驱动突变的起源细胞。

在IDH突变胶质瘤患者中，GPCs（包括OPCs）首先获得IDH突变并逐渐扩增。其中一部分突变克隆随后积累了其他驱动突变，分化为不同的分子亚型：1p/19q缺失导致少突胶质瘤的发展，而ATRX和TP53突变则促进星形胶质瘤的形成。在小鼠模型中，将驱动突变引入OPCs后约40周形成了脑肿瘤，再现了人类IDH突变胶质瘤的组织病理学和分子特征。

摘要

确定携带初始驱动突变的起源细胞对于理解肿瘤演化及开发新的治疗方法至关重要。对于最常见的年轻人恶性原发性脑肿瘤——异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变胶质瘤而言，其起源细胞目前尚不明确。我们对70名患者的142份组织样本进行了深度测序，这些样本包括肿瘤组织、肿瘤周围皮质和SVZ以及血液。在37.9%（29人中的11人）的肿瘤周围皮质中发现了低水平的IDH突变。通过整合特定细胞类型的突变分析、克隆演化方向、患者大脑的空间转录组数据以及由突变少突胶质细胞前体细胞衍生的癌症小鼠模型，我们确定携带初始IDH突变的胶质前体细胞是IDH突变胶质瘤的起源。