《Food Bioscience》：Bioactive Peptides Promote Albumin Expression via Nutritional Effects and Antioxidant Activity
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生物活性肽通过营养价值和抗氧化能力的双重机制促进白蛋白合成，在体外实验中高抗氧化条件下白蛋白合成提升达95.88%，体内实验显示可显著提高小鼠血清白蛋白水平22.97%并减轻肝损伤，其分子机制涉及Nrf2通路激活HNF4α和C/EBPα转录因子。
姚静娇|凌晨|约翰·恩索尔-阿廷达纳|徐菲菲|刘菲|陈茂深|方忠
江南大学未来食品科学中心，无锡，214122，中国
摘要
低白蛋白血症的治疗受到人血清白蛋白（HSA）成本和供应的限制。本研究旨在探讨生物活性肽是否能够促进白蛋白（ALB）的合成，并确定其营养效应和生物活性中的哪些因素对此具有贡献。与以往的研究相比，一个关键的方法学优势是将六种不同的肽合理组合成十四种混合物，从而形成了具有更广泛功能谱的库，并降低了结果同质性的风险。随后，我们将肽的性质与其促进白蛋白的功效进行了关联分析。我们的研究发现了一种双重、依赖于情境的机制：在营养压力下，这种效应主要与氨基酸比例系数（SRC）相关；而在氧化压力下，该效应则依赖于抗氧化能力（DPPH、ABTS和OH自由基清除能力以及铁还原能力）。值得注意的是，在高抗氧化条件下，体外白蛋白合成增加了高达95.88%。在CCl4诱导的小鼠模型中，三种选定的肽显著提高了白蛋白水平（最高可达22.97%），并通过激活Nrf2通路上调ALB相关转录因子HNF4α和C/EBPα来减轻肝脏损伤。这项工作的核心创新在于这种全面的相关性分析，它超越了简单的功效验证，明确了在特定条件下哪种特定性质主导了促进白蛋白的效果。这项工作强调了阐明结构-活性关系和寻找HSA替代品的重要性，其关键优势在于通过混合肽策略定义了这种条件性的双重作用机制。这些发现为将基于肽的策略转化为针对性的营养干预措施奠定了基础，突显了它们在治疗低白蛋白血症方面的巨大潜力。
引言
血清白蛋白（ALB）由肝细胞特异性产生并直接分泌到血液中，是人体血浆中最丰富的蛋白质成分（Abedi等人，2024年）。ALB在维持渗透压、运输物质、对抗氧化应激以及免疫调节方面发挥着重要作用（Grüngreiff等人，2021年）。低白蛋白血症是慢性肝病患者、肾病综合征患者、恶性肿瘤患者和危重患者中常见的临床并发症（Ferrer等人，2018年）。其发病机制涉及多种因素（Idasiak-Piechocka等人，2025年）。这种营养缺乏表现为合成前体的短缺，导致肝脏ALB的产生减少。强烈的氧化应激会引发持续的炎症，释放出抑制白蛋白合成并加速其降解的细胞因子（Ballmer，2001年；Cabrerizo等人，2015年；Yang等人，2022年）。在临床实践中，低白蛋白血症总是伴随着死亡率的增加和并发症的出现。因此，有效提高ALB水平是改善预后的重要临床干预措施。
目前低白蛋白血症的临床管理主要依赖于人血清ALB的输注。然而，这种方法存在多种局限性，包括血浆资源稀缺、成本高昂（Zolfagharian等人，2017年）、潜在的病毒污染和过敏反应风险。此外，在肝细胞功能受损的情况下，外源性补充只能暂时提高血清水平，而无法恢复内源性合成能力（Caraceni等人，2013年；Soeters等人，2019年）。为应对这些挑战，人们开发了精准营养策略，将重点从外源性给药转向刺激内源性合成（Feinberg等人，2017年）。
生物活性肽通过酶水解和膜过滤从食物蛋白质中提取（例如，来自鱼鳞、菠萝蜜种子）（Singh等人，2023年；Zu等人，2023年），是一种有前景的精准营养工具。它们的独特优势包括高安全性、低致敏性、高效吸收和多样的生物活性，使其成为功能性食品和营养补充剂的理想候选物（Fernando & Wu，2025年；Mao等人，2024年；Zaky等人，2021年；Zhang等人，2024年）。关键在于，它们的功能取决于其性质：富含疏水/芳香氨基酸的肽表现出强抗氧化能力（Guo等人，2023年；Purohit等人，2024年），而其他肽则可以缓解炎症（Srivastava等人，2022年；Wayal等人，2025年）。这促进了创新应用的发展，例如联合补充策略以实现协同健康效益，以及开发了能够成功提高患者血清白蛋白/前白蛋白水平的短肽肠内配方（Huang等人，2021年；Jiang等人，2018年；Seyyedi等人，2025年）。
然而，目前大多数研究都集中在口服肽制剂的应用上，尚未有研究探讨肽促进白蛋白合成的具体机制（Bhurayanontachai等人，2024年；Du等人，2017年；Gad等人，2011年；Rattanachaiwong等人，2022年）。本研究通过以下方式填补了这些研究空白：（1）在体外（使用营养缺乏和氧化应激的细胞模型）和体内（在四氯化碳诱导的急性肝损伤小鼠模型中）评估肽混合物促进白蛋白合成的效果；（2）阐明肽的营养价值和抗氧化能力对白蛋白合成的各自贡献；（3）阐明潜在的分子机制。我们假设肽通过提供合成前体和缓解氧化应激来刺激肝脏白蛋白的合成。本研究阐明了肽促进白蛋白合成的协同营养-抗氧化机制，并为开发针对低白蛋白血症患者多样化病理生理学的针对性营养干预措施提供了基础。
材料与试剂
大米肽购自无锡金农生物科技有限公司。乳清蛋白肽和核桃肽来自山西南霸生化有限公司。其余肽类，包括大豆肽、玉米肽和胶原蛋白肽，由海南华颜胶原蛋白科技有限公司提供。四氯化碳（CCl4）和CCK-8试剂盒购自MedChemExpress（MCE），橄榄油则从Aladdin Reagent有限公司购买。磷酸盐缓冲盐水（PBS）由
肽的基本性质和肽的选择
通过以不同比例混合这些单独的肽，制备了八种不同的肽混合物，具体的混合方法详见表S2。根据本研究的核心目标——阐明肽促进ALB表达的机制——我们全面评估了14种候选肽的结构和生物活性特征，详细信息见表S3。最终，选择了七种肽用于后续的细胞实验。
讨论
生物活性肽的生物学特性与其氨基酸组成和分子量分布密切相关（Purohit等人，2024年；Xu等人，2024年；Zaky等人，2021年）。BCAA已被证明有助于治疗与肝硬化相关的低蛋白血症（Yaqi Zhang等人，2024年）。F比率定义为BCAA与芳香氨基酸（AAA）的比率（Yan等人，2021年）。补充高Fischer比率的肽已被证明可以纠正
结论
本研究阐明了生物活性肽通过双重机制促进肝脏白蛋白的合成。它们的营养质量，体现在平衡的氨基酸谱（SRC）和有利的分子大小上，提供了最佳的基质基础。至关重要的是，它们直接对抗核心损伤途径：氧化应激及其引发的炎症。肽减少了氧化标志物，增强了抗氧化酶，并降低了关键的炎症细胞因子。这种氧化还原状态的恢复
CRediT作者贡献声明
方忠：概念构思。刘菲：验证、研究。陈茂深：监督、方法学。约翰·恩索尔-阿廷达纳：写作——审稿与编辑。徐菲菲：软件、数据分析。姚静娇：写作——初稿、方法学、数据管理。凌晨：验证、研究
未引用的参考文献
Feng等人，2022年；Li等人，2024年；Wang等人，2023年；Wang等人，2024年；Wang等人，2025年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年；Zhang等人，2024年。
致谢
本研究得到了国际科技创新合作重点项目（2024YFE0112700）和国家自然科学基金（32302282,32272470）的支持。
