《Free Radical Biology and Medicine》：MOTS-c improves intrinsic muscle mitochondrial bioenergetic health and efficiency in a PGC-1α/AMPK-dependent manner.
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线粒体来源的MOTS-c肽通过激活PGC-1α和AMPK通路增强骨骼肌线粒体生物能，降低氧化应激，但循环中MOTS-c水平在运动后未变化，提示肌肉可能非分泌来源。
安德斯·古迪克森（Anders Gudiksen）|卡米拉·科林·汉森（Camilla Collin Hansen）|蒂博克斯·范德斯特德（Thibaux van der Stede）|阿玛莉·赫茨·道加德（Amalie Hertz Daugaard）|约瑟芬·H·施密特（Josefine H. Schmidt）|斯汀·林霍尔姆（Stine Ringholm）|玛纳尔·梅里米（Manal Merimi）|法蒂玛·拉德·阿尔-奥拜迪（Fatima Raad Al-Obaidi）|阿曼达·高宫克里斯托弗森（Amanda Takamiya Kristoffersen）|埃吉娅·佐莱（Egija Zole）|比吉特·雷根贝格（Birgitte Regenberg）|拉斯穆斯·克约布斯特德（Rasmus Kj?bsted）|约根·沃伊塔谢夫斯基（J?rgen Wojtaszewski）|伊尔瓦·赫尔斯滕（Ylva Hellsten）|亨丽埃特·皮莱加德（Henriette Pilegaard）
丹麦哥本哈根大学生物系细胞生物学与生理学研究室
摘要
线粒体来源的肽是一类由线粒体DNA中的短开放阅读框编码的调节性肽。其中一种名为MOTS-c的肽，在外源性给药时已被证明对整体细胞和系统代谢参数具有多种有益作用。然而，MOTS-c对线粒体生物能量的潜在影响在很大程度上被忽视了。因此，本研究的主要目的是阐明MOTS-c是否以及如何调节骨骼肌（SkM）的线粒体功能。我们利用两种不同的转基因小鼠品系证明，MOTS-c的给药通过依赖过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）和细胞能量感应激酶5'腺苷一磷酸激活蛋白激酶（AMPK）来增强肌肉的线粒体生物能量表现。这些效应似乎不会对线粒体呼吸蛋白含量产生明显影响，这表明变化主要发生在线粒体内部而非体积上。此外，MOTS-c处理还能降低线粒体活性氧（ROS）的生成及ROS相关的蛋白质损伤，从而显著减轻细胞氧化应激。RNA序列数据分析表明，MOTS-c的作用可能体现在多个线粒体参数上，如氧化还原平衡、线粒体完整性和氧化磷酸化（OXPHOS）效率，这些共同表明了线粒体生物能量改善的机制基础。尽管线粒体间MOTS-c水平升高，但在人类单腿膝关节伸展运动过程中并未观察到动脉-静脉压差的变化，这表明运动时循环中的MOTS-c可能并非来自骨骼肌。
章节摘录
引言
线粒体功能对于维持细胞能量稳态至关重要。高压力状态可能导致能量稳态失衡，从而对细胞过程产生潜在的长期有害影响。最新研究表明，线粒体通过释放线粒体DNA编码的因子，在越来越多的调节和保护性反应中发挥着关键但复杂的作用，其中包括线粒体来源的微蛋白（MDP）1和2等小分子调节因子。
小鼠实验
本研究使用了8周大的诱导性肌肉特异性PGC-1α敲除（iMKO）小鼠（文献23中描述）、诱导性肌肉特异性AMPKα1α2双敲除（iMDKO）小鼠（文献24中描述）以及同窝lox对照（CTRL）小鼠。实验中连续三天腹腔注射他莫昔芬（80毫克/千克），并在最后一次注射后2周和3周分别开始实验，以实现PGC-1α和AMPKα1/α2的完全敲除。实验动物...
运动诱导的MOTS-c蛋白表达受PGC-1α调控，但mRNA不受其影响
实验中，从诱导性肌肉特异性PGC-1α敲除（iMKO）小鼠和floxed（lox）同窝对照（CTRL）小鼠中获取股四头肌样本，这些小鼠在完成1小时跑步后2小时被取样。与对照组小鼠相比，SkM中的PGC-1α和MOTS-c mRNA均有所增加；但在PGC-1α iMKO小鼠中，PGC-1α mRNA的增加幅度减弱（图1 A, B），说明基础状态和运动状态下的MOTS-c mRNA水平并不依赖于PGC-1α。因此，CTRL和PGC-1α iMKO小鼠的MOTS-c mRNA表达存在差异...
讨论
本研究的主要发现是：4周的MOTS-c处理可增加骨骼肌的非耦合、亚最大和最大ADP刺激下的呼吸作用、ADP敏感性，并降低ROS的产生，这一效应依赖于SkM中的PGC-1α。在缺乏催化性AMPKα1和AMPKα2亚单位的骨骼肌中，也观察到了几乎相同的生物能量变化，这些结果表明，MOTS-c驱动的线粒体呼吸能力增强需要完整的AMPK/PGC-1α调节通路。
CRediT作者贡献声明
约瑟芬·H·施密特（Josefine H. Schmidt）：撰写、审稿与编辑、数据分析。亨丽埃特·皮莱加德（Henriette Pilegaard）：撰写、审稿与编辑、验证、项目监督、方法学设计、数据收集、数据分析、概念构建。阿玛莉·赫茨·道加德（Amalie Hertz Daugaard）：撰写、审稿与编辑、数据分析。玛纳尔·梅里米（Manal Merimi）：撰写、审稿与编辑、数据分析。斯汀·林霍尔姆（Stine Ringholm）：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、验证、数据分析。法蒂玛（Fatima）：资金来源
本研究得到了Novo Nordic基金会（NNF21OC0070369）的资助。
