《GeroScience》：Association between cagemate number and risk of death in mice: a time-varying covariate analysis using Cox frailty models
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为解决“动态笼伴数量是否及如何影响小鼠死亡风险”这一被长期忽视的动物福利与实验设计难题，ITP团队利用2 635只UM-HET3小鼠队列，采用Cox frailty模型嵌套随机效应，首次发现雌性死亡率随笼伴减少而陡升（HR 0.92→1.96），雄性则无显著波动，提示社交缓冲对雌性 longevity 具关键意义。
在生命科学与转化医学的舞台上，实验小鼠不仅是“工具”，更是会呼吸、会社交、会因孤独而折寿的个体。过去半个世纪，从肥胖到衰老，从肿瘤到代谢，无数突破都诞生在塑料盒与刨花之间。然而，一个被默认却鲜被量化的变量——“笼子里还剩几只同伴”——始终躲在实验记录的边缘。传统长寿研究把“笼伴死亡”简单视为样本流失，却没人追问：当昔日三姐妹只剩一位“孤鼠”时，她的生理时钟是否突然加速？当雄性领地里的对手接连倒下，幸存王者是享天年还是松一口气？更棘手的是，现行指南只给“群养 vs 单养”的二元建议，对“动态密度”沉默不语，导致实验偏差与福利隐患被一并忽略。
为填补这一空白，Thirupathi R. Mokalla 等人盯上了美国国家老龄化研究所（NIA）旗下赫赫有名的Interventions Testing Program（ITP）数据库。该计划横跨三大中心（The Jackson Laboratory、密歇根大学、德克萨斯大学），历时多年，旨在筛选可重现的延寿药物。原始队列含2 635只基因异质且均一化的UM-HET3小鼠，雌雄分笼，初始每笼3～4只，研究期间不重新编组，恰好让“自然减员”成为天然实验变量。作者借此开展了一项“事后深挖”式的时变生存分析，核心问题只有一个：笼伴数量变化是否以性别特异的方式改写了死亡风险？
论文最终发表于《GeroScience》，用数据回答了“社交隔离会加速雌性小鼠死亡”的假设，并呼吁把“动态笼伴数”正式纳入实验设计与动物福利规范。
主要技术路线可概括为“四大件”：
公共队列再利用——获取ITP已公开发表的2 635只UM-HET3小鼠生存 raw data；
时变协变量构建——将“每日仍存活的同笼个体数”作为 time-varying covariate；
嵌套随机效应Cox frailty模型——以site→cage两级随机效应校正中心差异与笼内聚集性；
边际均值配对比较——用emmeans包估算不同笼伴数下雌雄死亡风险比（HR）及标准误。
研究结果
一、“笼伴数量主效应”显著
首先运行仅含性别、治疗组、笼伴数及性别×治疗交互的Cox frailty模型。Type 3 方差分解显示，无论性别或药物处理，living cagemate number 对死亡风险具有独立显著影响（p＜0.001），提示“身边还有几只同类”确实与小鼠寿命相关。
二、“性别×笼伴数量”交互显著
进一步加入性别×笼伴数交互项后，交互效应p＜0.001，证实雌雄对社交密度变化的响应曲线显著分离。
三、雌性死亡风险随笼伴减少陡升
边际估算给出雌性四档HR（以3只同伴为参照）：
四、雄性死亡风险与笼伴数无关
雄性对应HR依次为1.14、1.06、0.98、0.91，置信带包含1.0且无明显单调趋势，提示在不存在血腥打斗的前提下，笼伴增减对雄性生存并无显著增益或危害。
五、药物处理效应被社交变量“稀释”
在两种模型中，治疗主效应及治疗×性别交互均不显著（p 0.14–0.42），说明若忽视社交环境波动，药效评估可能受未测量偏倚干扰。
结论与讨论
文章以“数据说话”的方式确认：社交隔离是一种被低估的生存风险因素，其效应量在雌性小鼠中与部分已上市延寿药物相当甚至更大。研究者指出，雌性鼠偏好“依偎—筑巢”行为，社会缓冲（social buffering）可抑制HPA轴过度激活，降低慢性应激损伤；相反，雄性鼠在群养条件下需维持优势等级，同伴死亡反而可能减少攻击应激，因此未见负面效应。该发现为以下三方面带来启示：
实验设计——长寿与慢病研究应把“cagemate number as a time-varying covariate”写进方案，必要时采用“补笼”或“恒定密度”策略，减少幸存者偏差。
动物福利——雌性实验鼠应避免长期独居；若单笼需手术或代谢测量，应设置“邻笼视觉—嗅觉接触”或短期回群，以缓解隔离应激。
转化医学——社交环境对寿命的影响具有性别差异，提示未来人群研究在分析孤独与健康结局时亦需分层讨论，不可“男女合并”。
作者也坦承局限：数据来自单一UM-HET3遗传背景，缺乏死因明细与行为学记录；未测量等级地位、环境富集等潜在混杂。但正因如此，后续多中心、多品系、多物种验证将成为“社交-寿命”交叉研究的新蓝海。
一句话总结：当实验记录再次写下“cagemate found dead”时，研究者或许该多想一步——剩下的那一位，正悄悄被孤独推向生命终点。
