《European Child & Adolescent Psychiatry》：Drug utilisation of antipsychotics and lithium in Sweden 2008–2021 – a nationwide study of children aged 5–17 years
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为解决儿童精神疾病治疗中抗精神病药物（Antipsychotics）使用模式不清、超说明书用药（off-label）普遍及安全性风险高等问题，研究人员开展了一项针对瑞典5-17岁儿童抗精神病药物使用情况的全国性注册研究。结果显示，2008至2021年间，抗精神病药物使用率显著上升（从16.7/10,000增至36.9/10,000），女孩使用率增长更快，且新使用者中女孩比例在2019年后超过男孩。多数处方为超说明书使用（依据SmPC仅21%女孩和15%男孩为合规用药），且常联合其他精神类药物。该研究强调了加强儿童抗精神病药物合理使用与安全监测的必要性。
在当今社会，儿童和青少年的心理健康问题日益受到关注。随着被诊断患有注意力缺陷多动障碍（ADHD）、抑郁症、焦虑症等精神行为障碍的儿童数量不断增加，药物治疗成为重要的干预手段之一。其中，抗精神病药物（Antipsychotics）主要用于治疗严重的精神病性障碍，如精神分裂症和双相情感障碍的躁狂发作。然而，这些疾病在儿童群体中相对罕见，而抗精神病药物的使用却呈现出增长趋势，尤其是在一些非典型或超说明书（off-label）的适应症上，如ADHD、行为障碍和焦虑症等。这引发了医学界对儿童合理用药和安全性的深切担忧。儿童和青少年处于生长发育的关键时期，抗精神病药物可能带来显著的副作用，特别是代谢方面的不良反应，如体重显著增加、胰岛素抵抗、2型糖尿病和高脂血症等，这些风险甚至在低剂量和用药初期就可能出现。尽管欧洲药品管理局（EMA）仅批准了少数几种抗精神病药物用于儿童（如利培酮（Risperidone）用于5岁以上智力残疾儿童的短期行为障碍治疗），但临床实践中的超说明书用药现象十分普遍。此外，不同国家和地区在儿童抗精神病药物使用模式上的差异，以及性别、年龄对用药趋势的影响，尚缺乏系统性的全国数据。因此，全面了解儿童抗精神病药物的实际使用情况、相关诊断、药物持久性以及是否符合说明书或指南规范，对于指导临床合理用药、保障患儿用药安全具有紧迫而重要的现实意义。在此背景下，研究人员在《European Child & Adolescent Psychiatry》上发表了一项研究，利用瑞典全国性健康登记数据，对2008年至2021年间5-17岁儿童抗精神病药物的使用模式进行了深入分析。
为开展此项全国性注册研究，研究人员主要运用了几个关键技术方法。首先，研究链接了瑞典国家处方药物登记册（National Prescribed Drug Register）和国家患者登记册（National Patient Register），这两个登记册覆盖了全国范围内的药物配药记录（基于ATC分类系统N05A）和专科医疗的诊断信息（基于ICD-10-SE编码）。研究人群为2008-2021年间所有5-17岁瑞典常住儿童，排除了0-4岁幼儿。分析指标包括流行使用者（每年至少配药一次）和新使用者（两年无用药史后首次配药）的比率（每万名儿童）。研究还特别针对2019年（选择此年以排除COVID-19疫情影响）的数据，深入分析了配药次数（1次、2次或≥3次）、最低片剂强度使用情况、精神病学诊断（诊断记录可追溯至配药前两年）、其他精神类药物（如抗抑郁药、精神兴奋剂等）的联合使用，以及基于EMA批准的产品特性概要（SmPC）和瑞典国家指南的标签内用药（on-label）分类。数据处理和统计分析采用SAS软件（9.4版）完成。
研究结果
抗精神病药物使用趋势
研究期间（2008-2021），瑞典平均每年有约150万5-17岁儿童。共有24,581名儿童（53%为男孩，47%为女孩）在此期间至少配发过一次抗精神病药物。抗精神病药物的总体使用率从2008年的16.7/10,000显著上升至2021年的36.9/10,000。这种增长在性别上呈现不同模式：男孩的使用率从20.8/10,000增至37.3/10,000，而女孩的增长更为迅猛，从12.3/10,000增至36.6/10,000，使得在研究末期男女使用率趋于接近。新使用者比例也从2008年的7.9/10,000增加至2021年的17.5/10,000，值得注意的是，女孩中新使用者的比例在2019年后超过了男孩。绝大多数（99%）儿童使用的是第二代抗精神病药物（SGAs）。锂盐（Lithium）的使用率较低且增长缓慢，更多女孩使用锂盐。
2019年药物使用特征与持续性
2019年，共有5,020名儿童配发了抗精神病药物。最常使用的药物是利培酮（2,241名儿童），其次是阿立哌唑（Aripiprazole，1,854名）、喹硫平（Quetiapine，876名）和奥氮平（Olanzapine，733名）。大多数儿童（62%的女孩和69%的男孩）在2019年内有三次或以上的配药记录，被视为持续使用者。配药次数在不同药物和年龄组间有差异，例如，12-17岁男孩使用利培酮时有70%的人配药≥3次。仅配药一次的情况在5-11岁女孩使用利培酮（34%）和12-17岁女孩使用喹硫平（34%）中相对常见。
药物剂量分析
2019年，仅配发最低强度片剂的儿童比例因药而异：阿立哌唑（5 mg）高达86%，喹硫平（25 mg）为48%，奥氮平（2.5 mg）为50%，利培酮（0.25 mg）为21%（若包括口服液则为32%）。进一步分析处方文本发现，每日最大剂量仅为一片最低强度药物的比例分别为：阿立哌唑69%，奥氮平25%，利培酮10%，喹硫平13%。这表明许多儿童，尤其是使用喹硫平和阿立哌唑者，可能接受了较低剂量的治疗。
相关精神病学诊断
2019年，96%配发抗精神病药物的儿童在专科医疗中至少有一个精神病学诊断，平均每人有1.8至2.4个诊断。诊断类型存在显著的性别和药物差异。使用利培酮的男孩最常被诊断为自闭症（50%）和ADHD（48）。使用阿立哌唑的女孩常见诊断为焦虑症（55%）和自闭症（43%），而男孩则为自闭症（53%）和ADHD（51%）。使用喹硫平的女孩最常见诊断为焦虑症（58%）和抑郁症（52%）。使用奥氮平的女孩常见诊断为进食障碍（60%）和焦虑症（42%），而男孩则为自闭症（43%）。总体而言，焦虑和抑郁障碍在女孩中更常见，而ADHD和自闭症在男孩中更常见。精神分裂症的诊断分布在不同的药物和性别间也存在差异。
标签内与标签外用药分析
根据EMA的SmPC，2019年抗精神病药物的标签内使用比例很低：女孩为21%，男孩为15%。若依据瑞典医疗产品局和瑞典儿童与青少年精神病学协会的国家指南，标签内使用比例有所上升，女孩为37%，男孩为45%。具体而言，利培酮根据国家指南的标签内使用比例最高（男孩71%，女孩64%），其次是阿立哌唑（男孩65%，女孩55%）。喹硫平根据SmPC为100%标签外用药，根据国家指南的标签内使用比例也较低（男孩18%，女孩23%）。奥氮平则无论依据SmPC还是国家指南，均为100%标签外用药。国家指南中，自闭症是利培酮和阿立哌唑主要的标签内适应症。
其他精神类药物联合使用
2019年，绝大多数（94%的女孩，90%的男孩）配发抗精神病药物的儿童同时使用了至少一种其他精神类药物。催眠镇静药（Hypnotics and sedatives, N05C）最为常见（女孩66%，男孩64%），其中主要是褪黑素（Melatonin）。此外，女孩更常联合使用抗抑郁药（Antidepressants, N06A，63%）和抗焦虑药（Anxiolytics, N05B, R06AD，59%），而男孩更常联合使用精神兴奋剂（Psychostimulants, N06B，51%）。抗癫痫药（Antiepileptics, N03A）的联合使用比例相对较低（约10%）。
研究结论与讨论
本研究揭示了2008年至2021年间瑞典儿童抗精神病药物使用率的显著增长，尤其是女孩的使用率迅速上升，并在新使用者中超过男孩。利培酮和阿立哌唑是最常用的药物。诊断模式显示药物使用存在明显的性别差异，并与儿童常见精神健康状况的分布一致。一个特别值得关注的发现是，尽管许多儿童似乎在接受较低剂量的治疗（尤其是喹硫平和阿立哌唑），暗示可能用于失眠等非典型抗精神病症状，但绝大多数处方属于超说明书用药，即使参考国家指南，仍有相当大比例（约三分之一或更多）的用药不符合推荐。此外，精神类药物联合使用现象普遍，增加了副作用的风险。
该研究强调了当前儿童抗精神病药物使用中存在的合理性和安全性问题。药物，尤其是奥氮平，在儿童中的使用尽管因其显著的代谢副作用风险而不被鼓励，却依然存在。许多儿童表现出长期用药（一年内配药≥3次）的特征，这使得他们面临已知（如代谢紊乱）和潜在未知的长期安全风险。鉴于支持儿童长期使用抗精神病药物的疗效和安全性的证据有限，而风险明确，有必要加强用药监测和安全警戒，以确保儿童和青少年抗精神病药物的更安全和更合理使用。未来的研究应关注超说明书用药的临床依据、长期疗效和安全性结局，以及非药物干预措施的应用情况。
