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本期推荐：针对着色性干皮病（XP）患者易感染机制不明的问题，研究人员开展XP相关免疫缺陷研究，通过对XPA和ERCC4缺陷患者的免疫评估发现：患者存在低丙种球蛋白血症、IgG亚类缺陷（IgG2/IgG3）和疫苗接种应答受损，B细胞受体（BCR）介导的B细胞活化功能降低，证实核苷酸切除修复（NER）缺陷与体液免疫异常的直接关联，建议XP患者早期进行免疫学评估并适时干预。
当我们在阳光下享受温暖时，有一群特殊的人却必须躲避每一缕紫外线——他们是着色性干皮病（xeroderma pigmentosum，XP）患者。这种罕见的常染色体隐性遗传病以极端的紫外线敏感性为特征，患者皮肤癌风险比普通人高出2000倍以上。然而，近年来临床观察发现，这些患者不仅面临皮肤癌的威胁，还常常遭受反复感染的困扰。这引发了科学家的思考：负责修复紫外线导致DNA损伤的核苷酸切除修复（nucleotide excision repair，NER）系统，是否也在免疫系统的正常功能中扮演着关键角色？
以往研究表明，NER通路中的ERCC2基因缺陷与免疫缺陷相关，但关于其他NER基因（如XPA、ERCC4）在免疫系统中的作用却知之甚少。正是这一知识空白，促使奥地利研究团队对两名特殊XP患者展开了深入探索。他们的研究成果发表在《Journal of Clinical Immunology》上，首次系统揭示了不同亚型XP患者中存在的抗体缺陷特征及其潜在机制。
研究团队采用多学科方法评估了两例XP患者的免疫状态。病例一为3岁XPA缺陷女童，病例二为33岁ERCC4缺陷男性成人。技术方法主要包括：血清免疫球蛋白及特异性抗体检测（采用免疫比浊法和ELISA）；流式细胞术分析淋巴细胞亚群；通过UV-C照射和新胡萝卜素处理评估DNA损伤修复能力；以及BCR介导的B细胞活化功能检测。
患者临床表现与免疫特征
3岁XPA缺陷患儿表现为反复呼吸道感染，免疫评估显示轻度低丙种球蛋白血症（IgG 664 mg/dl），IgG2和IgG3亚类缺陷，且接种后针对破伤风类毒素、白喉类毒素、B型流感嗜血杆菌和肺炎球菌多糖的IgG抗体应答均降低。流式分析显示，虽然总CD19+B细胞数量增加（1524个/μl），但IgD-CD27+类别转换记忆B细胞（7.17%）和浆母细胞（2.67%）比例降低，多个T辅助细胞（TH）亚群（包括TH1、TH2、TH9、TH1/17和TH17）也明显减少。
33岁ERCC4缺陷患者表现为孤立的IgG3亚类缺陷（11 mg/dl）和针对白喉类毒素、B型流感嗜血杆菌多糖的抗体应答降低，但感染易感性不明显，提示其免疫缺陷程度较轻。
DNA损伤应答功能评估
研究团队通过UV-C照射实验证实两名患者的淋巴母细胞样细胞系（LCLs）均存在NER功能缺陷。
照射后，患者细胞的γ-H2AX水平持续升高，细胞活力和增殖能力显著降低，表明DNA损伤修复能力受损。相比之下，新胡萝卜素诱导的DNA双链断裂（DSB）早期应答正常，说明缺陷特异存在于NER通路，而非DNA损伤感知机制整体异常。
B细胞功能异常机制探索
研究进一步发现两名患者的B细胞功能存在显著异常。
BCR激活后，患者 na?ve 和记忆B细胞的CD69和CD86表达上调程度均低于健康对照，表明B细胞活化能力受损。这一发现与团队之前在ERCC2缺陷患者中的观察一致，提示NER缺陷可能通过影响B细胞活化导致抗体产生不足。
讨论与意义
本研究首次系统证实XPA和ERCC4缺陷与特异性抗体缺陷相关，扩展了我们对NER系统在免疫系统中作用的认识。NER缺陷导致免疫异常的机制可能涉及多种途径：在快速增殖的免疫细胞中积累DNA损伤；影响B细胞受体信号转导；以及可能干扰抗体类别转换重组——已知ERCC1-XPF复合物参与这一过程。
这些发现具有重要临床意义：首先，建议所有XP患者确诊时接受全面免疫评估，早期识别抗体缺陷；其次，对存在免疫异常的患者，可考虑加强疫苗接种、预防性使用抗生素或免疫球蛋白替代治疗；最后，研究为理解DNA修复系统与免疫系统的相互作用提供了新视角。
未来研究需要在更大XP患者队列中验证这些发现，并深入探索NER缺陷影响免疫细胞发育和功能的具体分子机制。同时，评估T细胞受体删除环（TRECs）和κ删除重组切除环（KRECs）可能有助于了解免疫细胞生成是否普遍受影响。对粘膜相关恒定T细胞（MAIT细胞）和滤泡辅助T细胞（Tfh）的研究也将有助于全面理解XP患者的免疫异常特征。
本研究将罕见病研究与免疫学前沿相结合，不仅为XP患者的临床管理提供了重要指导，也为理解DNA修复系统在免疫系统中的作用开辟了新方向。随着更多研究的开展，我们有望更全面理解遗传因素如何塑造免疫应答，最终为相关疾病提供更精准的诊断和治疗策略。
