一名肾脏移植受者出现急性排斥反应，表现为DSA阴性的严重微血管炎症，同时存在孤立的DPB1*04基因错配。该患者通过使用达拉木单抗（Daratumumab）成功稳定了病情

《HLA》：Acute Rejection With DSA-Negative Severe Microvascular Inflammation in a Kidney Transplant Recipient With an Isolated DPB1*04-Mismatch Successfully Stabilised With Daratumumab

肾移植患者因HLA-DPB1单点错配引发无抗体介导的微血管炎症（MVI），经9个月daratumumab（抗CD38单抗）治疗成功逆转，提示NK细胞介导的替代性免疫机制及抗CD38治疗的应用潜力。

　　
肾移植术后未检测到供体特异性抗HLA抗体（DSA）却出现严重微血管炎症（MVI）的病例机制及治疗策略分析

1. 病例特征与诊断难点
本例患者为48岁高血压肾病终末期肾病患者，接受首例肾移植术后即出现进行性肾功能下降。值得注意的是，供受者仅在HLA-DPB1位点存在单点错配（供体*04:01/04:02 vs 受体*02:01/19:01），且全程未检测到传统意义上的DSA。首次病理活检显示孤立性肾小球炎，但未采取针对性治疗。随后的临床观察中，患者反复出现泌尿系统感染，电子顺磁共振（eGFR）由术后2周的30-40ml/min/1.73m2持续恶化至20ml/min/1.73m2。

2. 关键病理特征
第二次病理活检（术后4个月）揭示严重MVI特征：肾小球存在典型炎症细胞浸润（g3评分），肾小管周围毛细血管显著炎症反应（ptc2评分），同时伴随C4d沉积阳性（C4d1）。值得注意的是，该病例符合新型Banff 2022分类中的"无DSA的C4d阳性AMR"亚型。虽然常规抗体筛查（Luminex SAB）未检出特异性抗体，但存在两种可能机制：其一为亚阈值抗体水平未达检测阈值，其二为非抗体介导的炎症通路激活。

3. NK细胞介导的免疫机制
本例的特殊性在于HLA-DPB1错配引发的NK细胞激活。研究显示，NK细胞通过自然杀伤受体（如NKp44）识别HLA-DPB1分子的特定构象。当供体与受体的HLA-DPB1存在差异时，可能激活"错配自体识别"机制：供体细胞表面表达的非匹配HLA-DPB1分子被NK细胞识别为异常信号，触发针对移植组织的过激免疫反应。值得注意的是，患者虽未出现典型CMV感染症状，但间歇性CMV病毒血症可能作为隐匿性激活信号，促进NK细胞功能异常。

4. 达妥木单抗的治疗机制
达妥木单抗作为CD38单抗，通过双重作用机制逆转MVI：首先直接清除CD38+免疫细胞，包括处于激活状态的NK细胞；其次通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）效应增强免疫调节。治疗周期设计（初始每周1次，后逐渐延长至每月1次）有效维持了抗体浓度稳定，临床数据显示该方案可使尿白蛋白/肌酐比值（uACR）从1.7g/g降至0.066g/g，eGFR稳定在22ml/min/1.73m2。

5. 分子诊断技术的突破
研究采用MMDx分子诊断系统，通过微阵列技术分析10,000+个基因表达谱，成功区分不同病理亚型。最后一次活检显示：
- 总体排斥评分0.24（正常范围0-0.30）
- T细胞介导排斥评分0.06（正常0-0.10）
- 抗体介导排斥评分0.09（正常0-0.20）
- 纤维化评分0.8（正常0-0.30）
该结果证实MVI完全逆转，且纤维化程度与病理分期一致。

6. 临床启示与未来方向
本例首次证实HLA-DPB1错配可独立引发MVI，挑战传统"HLA-I类错配是主要致病因素"的认知。研究提示：
- NK细胞在无抗体情况下可能成为主要攻击者
- 需建立针对DPB1错配的专项检测体系
- 反复CMV亚临床感染可能激活NK细胞
- 达妥木单抗的9个月给药方案显示持久疗效
- 分子诊断系统在早期病理分型中具有临床价值

7. 治疗策略优化建议
基于本例经验，提出以下改进方案：
（1）供体选择：应优先考虑DPB1完全匹配的供体，特别是存在特殊HLA亚型（如*04:01）的个体
（2）免疫抑制方案：需联合NK细胞调控药物（如靶向NKG2C或KIR的疗法）
（3）监测体系：建议将dd-cfDNA检测纳入常规随访，其正常水平（<7cp/mL）可作为移植稳定生物标志物
（4）给药策略：可延长达妥木单抗维持剂量至12个月，并探索皮下注射剂型以减少治疗负担

8. 多学科诊疗启示
本例成功处理体现了多学科协作的重要性：
- 免疫学组：HLA高分辩检测（2场）结合分子诊断技术
- 病理学组：Banff 2022标准与MMDx分子分型互补
- 药物组：根据血药浓度动态调整免疫抑制剂方案
- 微生物学组：持续监测CMV载量并优化抗病毒策略

9. 现存问题与研究方向
当前研究仍存在若干待解问题：
（1）NK细胞激活的具体分子通路尚未阐明
（2）其他DPB1错配患者的疗效异质性
（3）达妥木单抗长期使用安全性数据缺失
（4）需建立基于HLA-DPB1错配的特异性生物标志物体系

10. 转化医学应用前景
本例为转化医学提供了新思路：
（1）开发HLA-DPB1错配特异性抗体检测方法
（2）设计靶向NK细胞功能的免疫抑制剂联合方案
（3）建立基于分子分型的动态免疫抑制调整模型
（4）探索达妥木单抗在其他移植排斥亚型中的应用潜力

该病例的突破性发现在于揭示了HLA-DPB1错配可能通过激活NK细胞介导的"无抗体排斥"途径，为器官移植免疫抑制方案提供了重要补充。研究证实，传统抗体检测无法覆盖所有排斥机制，建议将分子诊断纳入移植后常规监测体系，特别是对存在HLA-DPB1错配的移植患者，应加强早期病理活检和NK细胞功能评估，及时启动靶向治疗策略。