《Advanced Science》：Identification and Characterization of an In Silico Designed Membrane-Active Peptide with Antiviral Properties
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研究团队以进化分子动力学（Evo-MD）为“筛子”，从512条虚拟肽库中淘出24-mer P1.6；该肽在膜表面由“折线α-螺旋”变身为“连续螺旋”，借脂质堆积缺陷（lipid packing defects）稳定纳米孔，0.06–3.5 μm即阻断HIV-1、ZIKV、HSV，且20 μm无细胞毒性与溶血。文章为膜靶向广谱抗病毒提供可直接放大的低毒候选，并揭示“病毒大小-曲率-脂质序”三维决定肽效能的普适规律。
研究速览
——把病毒的外衣撕成“碎片”
包膜病毒靠一层从宿主“偷”来的脂质外衣闯荡江湖。P1.6像一条自带GPS的柔性钻头，先以折线α-螺旋（kinked α-helix）在水溶液里游荡，一旦嗅到膜面 curvature 高、胆固醇低、脂质松散的“软肋”，立刻拉直身躯插入，4-5条肽围成瞬态孔环，膜内荧光染料30 min泄光，电镜下HIV-1颗粒90%以上“裸奔”——完整锥形衣壳（capsid）被挤出，包膜碎成补丁。
——“进化-模拟-实验”三位一体的淘金流程
Evo-MD平台把512条初始肽扔进粗粒化（coarse-grained, CG）膜缺陷梯度赛道，每轮只留“最会往薄区钻”的24位选手；50代后9条24-mer进入实验。羧基荧光素（carboxyfluorescein）泄漏筛出P1.6，EC≈0.26 μm，比阳性对照AH（0.82 μm）和C5A（1.09 μm）分别强3倍和4倍。
——结构快照：溶液里“折”，膜上“直”
全原子MD显示，P1.6在水相 helicity 仅69.5%，中央残基7-11呈柔性扭结；一旦贴靠POPC膜， helicity 升至83.5%，扭结消失。ATR-FTIR在1650 cm给出同样信号：无膜时60% α-螺旋，P:L=1:10时达80%，证实“膜诱导折叠”。
——安全底线：20 μm不见细胞毒，100 μm不溶血
TZM-bl、Vero E6、CaCo-2、Huh-7、ELVIS 五系细胞20 μm下存活率均>80%；人红细胞30 min或24 h孵育100 μm无溶血，而C5A 30 min即50%溶血——P1.6治疗指数（TI）窗口极宽。
——抗病毒谱：越小越弯越有效
IC 汇总：ZIKV 0.28 μm、HSV-1 0.18 μm、HSV-2 0.06 μm、HIV-1 2.54 μm；而hCoV-229E、hCoV-OC43、SARS-CoV-2 Delta、IAV均>100 μm。大小与曲率实验给出答案：50 nm小囊泡P1.6 EC≈0.05 μm，巨大单层囊泡（GUV, ~6 μm）仅0.15 μm，但按“每粒子所需肽分子”计，前者比后者低1.4×10倍——曲率越高，脂质缺陷越多，孔越易稳。
——脂质组成决定“打”与“不打”
PC/SM 膜最敏感，EC 0.18 μm；30%胆固醇加入即升至27.6 μm，50%胆固醇几乎“免疫”。负电PS、负曲率PE同样削弱裂解。CG模拟显示30%胆固醇令P1.6无法吸附——“硬”膜把肽挡在门外。
——孔稳机制：肽环“扶”住水孔
CG-MD先以势阱造出1 nm水孔，撤阱后纯膜5 ns自封闭；P1.6或AH存在时，4-5条肽沿孔缘排布，氢键网络钉住脂质头基，孔可稳至500 ns。
——病毒实战：电镜下的“碎壳”现场
纯化HIV-1（2.4×10 particles/mL）与10 μm或100 μm P1.6孵育30 min，负染电镜显示：完整颗粒从mock组94%降至10 μm组9%，100 μm组仅4%；游离衣壳比例由2%升至62%——膜碎而衣壳完好，证实“膜解离”而非蛋白变性。
——为何对冠状病毒与流感“手软”？
① 这些病毒出芽部位富含胆固醇/鞘磷脂“筏区”，膜序高、缺陷少；② 表面糖蛋白密集，形成物理盾牌；③ 粒子直径偏大（80-120 nm），曲率相对温和。三重门槛叠加，P1.6难以接近脂质域，IC冲上百微摩尔。
——未来升级路线
a) 序列工程：引入Trp/Lys“锚”提升胆固醇膜亲和力；b) 靶向模块：偶联抗体或受体结合域，突破糖蛋白盾；c) 制剂优化：D-型或β-肽提升酶稳性；d) 计算迭代：在筏区模型、糖蛋白格栅环境下再跑Evo-MD，筛选“硬膜克星”。
结语
P1.6用一条24个氨基酸的“螺旋绳”，示范了“靠膜吃膜”的广谱抗病毒新范式：病毒越小、越弯、脂质越松散，越会被精准爆破；宿主因膜序高、胆固醇多而安然无恙。把这条肽继续“进化”下去，人类或许就拥有了应对下一次X病毒暴发的“膜”法盾牌。
