《Immunology》：Bidirectional Regulation in the Tumour Microenvironment: The Interaction Between Tumour-Associated Macrophages and T Cells Reshapes the Paradigm of Cancer Immunotherapy
肿瘤微环境中的双向调控：肿瘤相关巨噬细胞与T细胞的相互作用重塑癌症免疫治疗范式
1 引言
肿瘤微环境（TME）是一个复杂且动态的生态系统，其组成包括免疫细胞、基质细胞、血管细胞以及各种可溶性因子和代谢物。肿瘤免疫治疗的兴起，特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）的应用，彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。然而，尽管ICIs取得了显著成功，仍有相当一部分患者对治疗无应答或产生获得性耐药，这凸显了深入理解TME免疫抑制机制及开发新治疗策略以克服耐药的重要性。在复杂的TME中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和T细胞是两个关键的免疫细胞群体，它们之间存在着复杂的双向相互作用，深刻影响肿瘤的发生发展、免疫逃逸以及对免疫治疗的反应。
本综述旨在深入探讨TAMs与T细胞之间复杂的双向相互作用机制，阐述靶向TAMs的治疗策略，及其与免疫检查点抑制剂的联合应用，有望克服当前ICIs治疗的耐药瓶颈，为癌症患者带来更有效的治疗选择。
2 TAMs在肿瘤微环境中的作用
2.1 TAMs的来源与募集
巨噬细胞是先天免疫系统的吞噬细胞，具有高度的可塑性。TAMs是浸润在肿瘤组织或存在于实体瘤微环境中的巨噬细胞，是肿瘤浸润细胞中最重要的浸润性免疫细胞群，占总数的50%。TAMs的来源主要有两条途径：绝大多数TAMs被认为起源于循环血液中的单核细胞，它们被肿瘤分泌的趋化信号吸引而浸润到肿瘤部位；此外，组织驻留的巨噬细胞在TME的影响下也可发育成TAMs。
TAMs的募集是一个受多种因素精确调控的过程。循环中单核细胞的有效募集对于TAMs在肿瘤内的积累至关重要。趋化因子、细胞因子和补体级联产物是决定巨噬细胞在肿瘤中募集和定位的关键因素。CCL2-CCR2轴是驱动单核细胞向肿瘤募集的的主要信号通路。CCL2，也称为单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1），由肿瘤细胞和TME内的各种基质细胞分泌，是单核细胞向原发肿瘤部位和远处转移灶募集的直接且有效的介质。此外，CXCL12-CXCR4轴也促进TAMs的募集，并有助于它们在缺氧肿瘤区域的聚集和存活。血管内皮生长因子（VEGF）也参与巨噬细胞的募集，通过增加血管通透性和直接趋化作用，吸引更多单核细胞和巨噬细胞到肿瘤部位，形成促进肿瘤生长和转移的恶性循环。
2.2 TAMs的极化
巨噬细胞表现出显著的可塑性，可根据特定的局部微环境刺激表现出不同的功能和表型。传统上，它们被分为两大极化状态：经典激活的（M1）巨噬细胞和替代激活的（M2）巨噬细胞。这两种亚型在肿瘤免疫中扮演着完全相反的角色。
2.2.1 M1巨噬细胞
M1巨噬细胞能够杀伤肿瘤细胞和防御病原体，表现出促炎和抗肿瘤特性。它们的极化主要由IFN-γ、IL-1β和LPS信号诱导。M1巨噬细胞的表面标志物包括CD68、CD80、CD86、MHC-II和MARCO。在分泌谱上，M1巨噬细胞释放一系列促炎细胞因子，如IL-1β、IL-6、IL-12、IL-23和TNF-α，以及趋化因子如CCL2、CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11。
M1巨噬细胞在抗肿瘤免疫中发挥多种功能：它们具有强大的肿瘤杀伤活性，能够通过产生活性氧（ROS）和一氧化氮（NO）直接诱导癌细胞的DNA损伤、细胞毒性和凋亡。M1巨噬细胞也是高效的抗原呈递细胞，通过主要组织相容性复合体II类（MHC-II）分子有效触发适应性免疫反应。此外，它们通过分泌促炎细胞因子和趋化因子激活Th1免疫反应以发挥抗肿瘤作用。M1巨噬细胞还能通过减少血管内皮生长因子（VEGF）和基质金属蛋白酶（MMP）等促肿瘤因子来间接抑制癌症进展，从而防止血管生成和转移。
2.2.2 M2巨噬细胞
与M1巨噬细胞相反，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤微环境中主要表现出M2样表型。这种表型主要促进肿瘤生长、侵袭、转移和免疫抑制，同时参与组织修复、血管生成和炎症消退。M2巨噬细胞的激活主要由IL-4和IL-13诱导。它们的表面标志物包括CD36、CD206和CD163。在分泌谱方面，M2巨噬细胞的特点是IL-12低表达，而IL-4、IL-10和IL-13表达升高。它们还分泌转化生长因子-β（TGF-β）、过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARγ）、CCL14、CCL22和精氨酸酶-1（ARG-1）等。
M2巨噬细胞在肿瘤进展中扮演多方面的促瘤作用：它们分泌表皮生长因子（EGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子，激活下游信号通路以促进肿瘤细胞增殖、存活和转移，同时抑制凋亡。此外，M2巨噬细胞释放VEGF、PDGF、TGF-β、FGF、MMPs和CXCL8等因子，促进血管生成和淋巴管生成，从而为肿瘤提供营养并创造癌细胞传播的途径。此外，它们分泌CCL18、TGF-β、MMPs和TNF-α以促进上皮-间质转化（EMT）和细胞外基质（ECM）重塑，增强癌细胞侵袭和转移能力。M2巨噬细胞通过分泌免疫抑制细胞因子（如TGF-β、IL-10）、表达免疫检查点分子（如PD-L1、CTLA4）以及产生精氨酸酶-1（ARG-1）来抑制T细胞功能，从而主动抑制抗肿瘤免疫反应。此外，M2巨噬细胞与癌症干细胞（CSCs）相互作用，促进其维持、生长和EMT，从而建立相互加强的恶性循环，加速疾病进展。
随着肿瘤进展，TAMs通常经历从M1表型向 predominantly M2表型的转变。这种M2-TAMs偏向是肿瘤主动操纵以确保其生存和促进恶性进展的结果。虽然M1-M2分类在研究中被广泛强调，但有观点认为将巨噬细胞（包括TAMs）分为两个不同的稳定亚群是不充分的，应将其视为存在于一个连续谱上。这意味着巨噬细胞极化不是一个简单的二元开关，而是一个受不断变化的肿瘤微环境（TME）影响的动态过程。肿瘤主动将这种极化偏向M2表型，这构成了一种复杂的免疫逃逸机制。因此，靶向TAMs的治疗策略不应仅仅旨在清除它们，而应更有效地将它们从M2样表型重编程为M1样表型。
2.3 TAMs的新亚群
近年来，随着单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术在肿瘤免疫学领域的广泛应用，研究人员能够从基因表达谱的角度识别出具有不同功能区和分子特征的新兴TAM亚群。在这些新发现的亚群中，高表达分泌性磷蛋白1（SPP1+）、髓系细胞触发受体2（TREM2+）和补体成分1q C链（C1QC+）的TAMs引起了特别关注。它们通常代表TME中最有效的免疫抑制成分，并与患者预后不良、肿瘤转移和对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的耐药性密切相关。
2.3.1 SPP1+ TAMs
SPP1+ TAMs亚群因其高表达SPP1（也称为骨桥蛋白）而得名，被认为是在多种癌症中发挥核心免疫抑制作用的促肿瘤细胞群体。SPP1+ TAMs在表型上表现出明显的促肿瘤特征。研究发现，SPP1+ TAMs显示LAP、IL6、IL8和IL10表达升高，表明其分泌促肿瘤细胞因子的能力增强。同时，SPP1+ TAMs中CD163、CD206和PD-L1的表达增强，表明其在肾透明细胞癌（ccRCC）中表现出免疫抑制和肿瘤诱导特性。
研究表明，SPP1上调细胞外核苷酸酶CD73，催化TME中产生免疫抑制性腺苷。该腺苷随后作用于CD8+ T细胞表面的A2AR（腺苷A2A受体），激活下游信号，从而抑制T细胞受体信号传导并损害其抗肿瘤效应功能。因此，SPP1+ TAMs作为多功能免疫抑制因子，不仅利用PD-L1等经典检查点，还通过CD73介导的腺苷代谢轴构建了一个独立而强大的免疫抑制回路。
针对SPP1+亚群的干预措施在临床前模型中显示出巨大潜力：一方面，直接中和SPP1本身可以成功恢复CD8+ T细胞的活性；另一方面，阻断A2AR信号传导也能有效恢复CD8+ T细胞的活性，这验证了SPP1驱动的免疫抑制对腺苷信号传导的依赖性。更重要的是，研究发现将PD-1阻断与SPP1阻断联合应用可以显著促进CD8+ T细胞的扩增，并极大增强抗肿瘤疗效。
2.3.2 TREM2+ TAMs
TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TAM）亚群最近被确认为另一个关键的免疫抑制亚群，其主要通过调节脂质代谢来促进T细胞耗竭和肿瘤免疫逃逸。TREM2+ TAMs通常被称为脂质相关巨噬细胞（LAMs），在肿瘤微环境（TME）内高度富集，尤其是在肿瘤的侵袭边缘。例如，在乳腺癌的早期肺转移中观察到这些细胞的大量浸润。这种独特的空间分布表明TREM2+ TAMs在促进肿瘤侵袭和转移进展中可能起关键作用。
作为髓系细胞表面表达的关键受体，TREM2识别多种配体，其中载脂蛋白E（ApoE）作为高亲和力配体。TREM2-ApoE相互作用通过调节脂质代谢和维持局部免疫稳态，在TME中发挥关键作用。TREM2通过激活下游信号通路，包括PI3K/AKT、NF-κB和ERK，来调节细胞存活、代谢和免疫功能。这种代谢驱动的细胞内环境变化进一步强化了巨噬细胞的免疫抑制分化状态，使其对促炎信号产生抵抗。
TREM2+ TAMs的积累与T细胞功能障碍密切相关。在多项癌症队列研究中，TREM2+ TAMs高表达的样本显示出负向T细胞免疫调节和CD8+ T细胞耗竭特征的富集。在功能上，TREM2+ TAMs可以直接抑制CD8+ T细胞的增殖及其关键效应功能，包括CD107a、穿孔素1（PRF1）和TNF-α等效应分子的分泌。此外，它们还可能通过趋化因子轴（如CCL20/CXCL9/CXCL10/CXCL12-CXCR3轴）招募调节性T细胞（Treg细胞），进一步促进免疫抑制。
TAMs上TREM2的高表达与肿瘤进展和免疫治疗效果降低密切相关。因此，靶向抗TREM2单克隆抗体疗法可以产生强大的抗肿瘤免疫效应，抑制肿瘤生长，并增强对抗PD-1免疫治疗的反应，提高ICIs的疗效，使其成为癌症免疫治疗的有效靶点。
2.3.3 C1QC+ TAMs
C1QC+ TAMs代表一个以高表达补体成分1q C链为特征的独特亚群。通过调节核心代谢通路，它们对免疫抑制微环境表现出全面的调控能力。
C1QC+ TAMs的高浸润通常与不良预后密切相关，并通过削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤作用，在恶性胸腔积液（MPE）等局部免疫抑制环境中促进免疫抑制。C1QC+ TAMs免疫抑制功能的分子核心在于脂肪酸结合蛋白5（FABP5）介导的脂肪酸代谢增强。C1QC+ TAMs通过FABP5介导的脂肪酸代谢重编程执行免疫抑制功能。这种增强的脂质代谢活性进一步激活了核心核转录因子：过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）。PPAR-γ已被证实是免疫抑制的中心分子开关，可与多种免疫抑制分子基因的启动子区域结合。通过激活FABP5/PPAR-γ轴，C1QC+ TAMs在转录水平上全局增加多种抑制分子的表达，包括：TREM2、Tim-3、SIRPα、PD-1和PD-L1。这一发现揭示了C1QC+亚群可以利用脂肪酸代谢途径同时诱导多个免疫检查点和抑制分子，使其成为高效的免疫抑制驱动因子。
FABP5抑制剂可以抑制C1q+ TAM介导的免疫抑制和肿瘤进展，同时增强抗PD-1疗法在MPE和肺癌中的疗效，表明C1q+ TAMs可作为与ICI疗法联合的抗肿瘤免疫治疗靶点。
3 T细胞在肿瘤免疫中的作用及其功能调控
3.1 T细胞亚群在抗肿瘤免疫中的核心作用
T细胞是适应性免疫系统的关键组成部分，在有效的抗肿瘤免疫反应中扮演核心角色。其中，CD8+ T细胞被认为是免疫系统对抗癌细胞的“一线战士”，负责识别和清除肿瘤细胞。CD8+ T细胞通过产生干扰素-γ等细胞因子和释放颗粒酶、穿孔素等细胞毒性颗粒直接杀伤肿瘤靶细胞来发挥其杀瘤功能。
除了CD8+ T细胞，CD4+ T细胞也通过分化为多种亚型来调节免疫反应。Th1细胞产生干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）来激活巨噬细胞和招募白细胞。Th2细胞分泌IL-4和IL-13，主要参与过敏反应。调节性T细胞（Treg细胞）通过多种机制抑制效应T细胞反应，对维持免疫耐受至关重要。然而，在癌症背景下，这些Treg细胞可以通过免疫抑制机制促进癌症进展。这些机制包括表达程序性死亡受体1（PD-1）、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含分子3（TIM-3）等共抑制分子。此外，记忆T细胞亚群在二次免疫反应中表现出高效的反应能力，对持久的抗肿瘤免疫至关重要。
3.2 T细胞耗竭
T细胞耗竭（TEX）是指效应T细胞在持续抗原暴露（如慢性病毒感染或肿瘤微环境）下逐渐功能受损的状态。这种情况的特点是持续过表达多种抑制性受体（如PD-1、LAG-3、TIM-3、TIGIT），细胞因子（如IL-2、TNF-α、IFN-γ）产生减少，并伴随代谢失调。
T细胞耗竭不仅仅是一种无能状态，而是一种程序化的、专门的T细胞分化途径，涉及复杂的转录、表观遗传和代谢重编程。对TEX的研究建立了一个核心连续分化模型，将耗竭T细胞群体分为具有自我更新能力的祖源耗竭T细胞（Progenitor Exhausted T cells, TPEX）和功能受损、无增殖能力的终末耗竭T细胞（Terminally Exhausted T cells, TTEX）。在这个层级系统中，TPEX细胞作为一个持续的储备库，不断分裂和分化以稳定补充功能受损的TTEX群体。
TPEX细胞的特征在于其自我更新和增殖潜力的关键功能。它们是耗竭T细胞区室内唯一的增殖性前体群体，通过缓慢分裂和持久存在来维持细胞库。通过抑制效应功能程序，TPEX细胞保留干细胞样特性，从而在慢性抗原暴露下避免立即凋亡，并维持一个持久的、易于激活的免疫储备库。在临床免疫治疗中，TCF-1+TPEX细胞已被确定为负责介导对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗持续反应的关键亚群。
TTEX细胞的标志是完全丧失效应功能和增殖能力。它们无法有效分泌细胞因子，也无法增殖，因此也被称为“真正的”耗竭T细胞。尽管功能严重受损，这些细胞并未从组织中清除。这是因为终末耗竭程序伴随着促生存分子的上调，确保了TTEX细胞在慢性抗原刺激的恶劣环境中持续存在。TTEX细胞的另一个核心特征是共抑制受体的高表达，包括PD-1、TIM-3和LAG-3。其中，TIM-3已被确定为终末耗竭细胞的标志物，通常与PD-1共表达。
程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是T细胞耗竭的主要介质，其与配体PD-L1的相互作用显著抑制T细胞增殖和细胞因子产生。PD-1介导的抑制信号具有显著的激活依赖性。研究表明，只有当T细胞被激活且PD-1配体结合同时发生时，PD-1才能与其主要效应分子相互作用。在静息或未结合状态下，这种抑制效应不会启动。这种激活依赖性至关重要：TCR信号的启动激活了Src家族酪氨酸激酶（如Fyn），随后磷酸化PD-1胞内段的ITIM和ITSM位点。只有在酪氨酸磷酸化后，PD-1才能为招募下游蛋白酪氨酸磷酸酶（PTPs），特别是SHP-2的SH2结构域提供高亲和力结合位点。这意味着PD-1不是一个“静息”的抑制剂，而是一个专门为终止或减弱持续TCR信号而设计的动态阈值调节器，这是其在慢性抗原刺激下导致T细胞耗竭的分子基础。
PD-1对SHP-2表现出强烈而特异性的偏好。研究证明，PD-1主要通过其磷酸化的ITSM（Y248）招募SHP-2。这种相互作用由SHP-2的两个SH2结构域（N-SH2和C-SH2）介导，其中PD-1-ITSM对SHP-2 cSH2结构域显示出更高的亲和力。尽管SHP-2的招募完全依赖于ITSM（Y248），但研究表明ITIM（Y223）在PD-1介导的总体抑制T细胞功能（如IL-2分泌）中也发挥着不可或缺的作用。ITIM（Y223F）突变使PD-1诱导的IL-2产生抑制减少约50%，而双突变（Y223F/Y248F）几乎完全消除了抑制功能。ITIM的要求凸显了PD-1抑制信号的复杂性，可能涉及多个相互关联的分子事件以确保T细胞完全失活。一旦被招募和激活，SHP-2利用其磷酸酶活性去磷酸化TCR信号传导的关键分子，从而破坏T细胞激活所必需的信号级联。这种破坏阻碍了下游转录激活事件，包括抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK/Erk2）信号传导和抑制IL-2基因转录。最终，T细胞无法有效增殖或分泌效应细胞因子，表现为T细胞功能障碍，临床上表现为T细胞耗竭。
与内源性细胞类似，CAR-T细胞也获得与PD-1表达增加相关的分化表型。大量小鼠模型的临床前实验证明，将CAR-T细胞疗法与PD-1通路阻断相结合可以增强CAR-T细胞活性并促进更多的肿瘤细胞死亡。目前，能够使装甲CAR-T细胞分泌PD-1阻滞剂以防止CAR-T细胞耗竭的策略正在研究中。
T细胞耗竭是一个渐进的过程，其功能从初始阶段到终末阶段逐渐减弱。尽管PD-1阻断可以使耗竭的T细胞恢复活力并恢复其部分效应功能，但研究发现，即使在免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后，以TOX和NR4A1等转录因子为标志的“干细胞样”耗竭T细胞的分子程序可能仍保留在T细胞中并传递给它们的效应子代。这表明仅仅阻断检查点可能不足以完全逆转T细胞的终末耗竭状态，需要更深入的干预来重塑T细胞的表观遗传和转录程序。这一发现解释了为什么ICI治疗只对部分患者有效，同时也强调了联合疗法诱导产生更多功能性效应T细胞的重要性，以实现更持久和有效的抗肿瘤反应。
4 TAMs与T细胞之间的双向相互作用机制
肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与T细胞之间复杂的双向相互作用深刻影响抗肿瘤免疫反应的进程，并显著决定肿瘤的命运。
4.1 TAMs对T细胞的免疫抑制效应
4.1.1 分泌免疫抑制性细胞因子和趋化因子
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），特别是M2表型，是肿瘤微环境（TME）中免疫抑制因子的主要来源。这些细胞通过分泌高水平的白细胞介素-10（IL-10）和转化生长因子-β（TGF-β）对T细胞的激活和增殖产生直接抑制作用。除了直接抑制T细胞功能外，IL-10和TGF-β还促进调节性T细胞（Tregs）的分化和招募，从而加剧免疫抑制环境。
4.1.2 表达免疫检查点配体
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）高表达多种免疫检查点受体的配体。这些配体与T细胞上相应的受体结合，传递抑制信号，抑制T细胞的活化和效应功能。TAMs表面的分子如PD-L1/2、CD80、CD86和VISTA可以直接与T细胞上的PD-1和CTLA-4等检查点受体相互作用，导致T细胞功能受损。值得注意的是，TAMs上PD-L1的表达与PD-1/PD-L1阻断疗法的疗效密切相关，甚至可能比肿瘤细胞上PD-L1的表达更为关键。TAMs上的PD-L1可以调节肿瘤微环境（TME）的免疫抑制性质，直接影响T细胞功能。此外，TAMs上的PD-L1可以螯合抗PD-L1单克隆抗体，并通过其Fc受体结合抗PD-1单克隆抗体，有效捕获这些抗体并限制其作用于T细胞，从而降低治疗效果。
4.1.3 与其他免疫抑制细胞的串扰
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）与肿瘤微环境（TME）内的其他免疫抑制细胞，包括调节性T细胞（Tregs）、髓源性抑制细胞（MDSCs）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）进行活跃的交互对话。单核髓源性抑制细胞（M-MDSCs）是科学文献中目前确定的TAMs的另一个主要循环前体。CCR2/CCL2轴对于MDSCs和TAMs的积累和功能特化至关重要。此外，TAMs可以通过调节趋化因子CCL2的释放来招募Tregs，从而加剧免疫抑制。CAFs在招募单核细胞、促进其分化为免疫抑制性M2型巨噬细胞方面表现出显著功效，这与TAMs的数量呈正相关。
4.1.4 对T细胞代谢和耗竭的影响
M2肿瘤相关巨噬细胞（M2-TAMs）通过过度表达精氨酸酶-1（ARG-1）消耗肿瘤微环境（TME）中的精氨酸，而精氨酸是T细胞增殖和功能必需的氨基酸。ARG-1介导的细胞外精氨酸耗竭诱导T细胞代谢饥饿，抑制其增殖和整体功能，促进CD8+ T细胞功能障碍，并显著促进肿瘤免疫逃逸。
4.1.5 持续抗原暴露与T细胞耗竭
肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中最丰富的抗原呈递细胞（APCs）之一。尽管它们具有吞噬大量肿瘤相关抗原的潜力，但值得注意的是它们未能有效激活抗肿瘤T细胞反应。TAMs与CD8+ T细胞之间存在独特且持久的抗原特异性相互作用。这些相互作用的关键在于TAMs无法有效激活T细胞，反而驱动它们进入耗竭状态，这在缺氧条件下会进一步加速。研究结果表明，TAMs的抗原呈递是驱动T细胞从祖源耗竭状态向终末耗竭状态转变的关键因素。
4.1.6 重塑TME的物理屏障
肿瘤进展伴随着周围细胞外基质（ECM）的重塑，通常导致富含胶原蛋白且硬度增加的肿瘤特异性ECM。这种改变的ECM不仅支持癌细胞的生长和转移，更重要的是，它作为一个物理屏障，有效阻碍抗癌药物的递送和免疫杀伤细胞（特别是T细胞）向肿瘤部位的浸润。TAMs在协调ECM重塑中起着至关重要的作用。在缺氧条件下，TAMs与肿瘤细胞和癌症相关成纤维细胞（CAFs）协同激活赖氨酰氧化酶（LOX）和转谷氨酰胺酶，这些酶促进胶原纤维的组装和交联，导致大量胶原和ECM蛋白沉积，并显著增加肿瘤硬度。此外，TAMs可以通过释放TGF-β将成纤维细胞重编程为CAFs。CAFs是肿瘤纤维化的关键驱动因子，产生并重塑ECM成分（如I型和III型胶原），并分泌TGF-β等信号分子，进一步促进免疫逃逸和治疗抵抗。
4.2 T细胞对TAMs的影响
4.2.1 CD40-CD40L信号轴
T细胞通过其表面表达的CD40配体（CD40L）与抗原呈递细胞（APCs）（如巨噬细胞）上的CD40相互作用，从而激活巨噬细胞并增强MHC-II、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和TNF的表达。这一过程促进M1巨噬细胞的极化并增强其抗肿瘤功能。此外，CD40激活触发谷氨酰胺代谢和脂肪酸氧化（FAO），导致促炎基因的表观遗传重编程，促进巨噬细胞向抗肿瘤表型转化。
4.2.2 细胞因子对TAMs极化的影响
T细胞分泌的细胞因子在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化中起决定性作用。在肿瘤微环境（TME）内，占主导地位的TH2细胞分泌的IL-4和IL-13激活巨噬细胞向M2表型极化，从而促进免疫抑制的发展。相反，TH1细胞分泌的IFN-γ激活M1巨噬细胞，增强其抗肿瘤功能。
4.2.3 TME重教育T细胞的能力受损
效应T细胞分泌的IFN-γ和CD40L-CD40信号是促使肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）从M2逆转为抗肿瘤M1表型（重教育）的决定性力量。然而，已建立的肿瘤微环境（TME）通过代谢竞争、缺氧应激和TGF-β对效应T细胞施加多重压力，导致其代谢紊乱、TCR信号减弱和最终功能耗竭。这种T细胞功能障碍直接导致TAMs重教育失败，使得肿瘤免疫逃逸持续存在。
4.2.4 代谢竞争
肿瘤细胞
