《IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY》：Targeting JAK–STAT signaling for autoimmune diseases: current understanding, clinical advances, and emerging directions
编辑推荐：
本综述系统阐述了JAK-STAT信号通路在自身免疫性疾病（ADs）中的核心作用，归纳了该通路的分子机制、其对适应性免疫细胞（T/B细胞）分化和功能的调控，并重点总结了以JAK抑制剂（JAKinibs）为代表的靶向治疗策略（如tofacitinib, baricitinib）的临床进展与挑战，同时展望了STAT抑制剂（STATinibs）、SOCS模拟物及非编码RNA（ncRNA）等新兴治疗方向，为ADs的精准治疗提供了重要见解。
引言
自身免疫性疾病（ADs）是一类由免疫系统攻击自身组织器官导致的疾病，全球有数百万人受累。JAK-STAT信号通路是细胞因子信号转导的核心通路，广泛参与免疫细胞的生存、活化、分化和功能调控。该通路的异常活化与多种ADs的发生发展密切相关，因此，靶向JAK-STAT通路已成为治疗ADs的重要策略。
JAK-STAT信号通路的信号机制
JAK-STAT通路主要由细胞因子、跨膜受体、胞质酪氨酸激酶JAKs和转录因子STATs四个关键组成部分构成。当细胞因子与相应受体结合后，引起受体二聚化，并激活与之结合的JAKs（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2）。活化的JAKs通过其酪氨酸激酶活性磷酸化受体胞内段上的酪氨酸残基，为STAT蛋白提供锚定位点。STATs通过其SH2结构域被招募至受体，并被JAKs磷酸化。磷酸化的STATs形成同源或异源二聚体，转运入核，与靶基因启动子区的特定序列结合，调控基因转录。
JAK-STAT通路对适应性免疫细胞发育和功能的影响
该通路精确调控着适应性免疫细胞，特别是T细胞和B细胞的命运和功能，其失调是导致自身免疫的关键环节。
B细胞
B细胞的发育、分化和抗体产生受到多种细胞因子通过JAK-STAT通路的精细调控。例如，IL-7通过JAK1/JAK3-STAT5信号对早期B细胞发育至关重要。IL-21主要通过激活STAT3促进B细胞分化为浆细胞和记忆B细胞，而STAT5b则起抑制作用。在ADs中，如系统性红斑狼疮（SLE），B细胞内STAT1表达增强与疾病活动度相关，IFNγ-JAK/STAT1信号可促进B细胞活化因子表达，加剧干燥综合征（SS）的病理过程。
CD4+T细胞
CD4+T细胞的不同亚型（Th1, Th2, Th17, Treg）分化高度依赖于细胞因子环境及其激活的JAK-STAT信号。
- •
Th1细胞：IL-12通过激活JAK2/TYK2-STAT4轴，诱导T-bet表达和IFNγ产生，驱动Th1分化。
- •
Th2细胞：IL-4通过JAK1/JAK3-STAT6轴，诱导GATA3表达，促进Th2分化。
- •
Th17细胞：IL-6、IL-21、IL-23等细胞因子主要通过JAK-STAT3信号激活RORγt，诱导Th17分化。STAT3功能获得性突变可导致Th17偏向的自身免疫。
- •
调节性T细胞：IL-2通过JAK1/JAK3-STAT5信号对Treg细胞的发育和功能维持至关重要。
在ADs中，CD4+T细胞的JAK-STAT信号失调常见。例如，STAT3持续活化可破坏Treg/Th17平衡，引发多器官自身免疫。
CD8+T细胞
JAK-STAT信号也调控CD8+T细胞的存活、增殖和效应功能。IL-12/STAT5信号能增强自身反应性CD8+T细胞的存活。IL-15通过JAK-STAT通路维持记忆性CD8+T细胞的功能。在类风湿关节炎（RA）患者中，CD8+T细胞的STAT3突变与疾病相关。在狼疮模型中，CD8+组织驻留记忆T细胞的积累依赖于JAK-STAT信号，并与肾脏损伤严重程度相关。
JAK-STAT通路抑制剂
针对该通路的治疗策略多样，主要包括以下几类：
JAK抑制剂
JAKinibs是当前最成熟的靶向疗法。第一代泛JAK抑制剂（如tofacitinib, baricitinib）可抑制多种JAK激酶，已获批用于治疗RA、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等多种ADs。新一代高选择性JAK抑制剂（如upadacitinib靶向JAK1, deucravacitinib靶向TYK2）旨在提高疗效并减少副作用，已在特应性皮炎、强直性脊柱炎等疾病中显示出良好前景。
SOCS模拟物
SOCS蛋白是JAK-STAT通路的负调控因子。SOCS模拟肽（如SOCS1-KIR, Tkip）通过模拟SOCS蛋白功能抑制JAK-STAT信号，在实验性自身免疫性脑脊髓炎等动物模型中显示出治疗潜力。
PTP激动剂
蛋白酪氨酸磷酸酶通过去磷酸化负调控JAK-STAT信号。开发PTP激动剂（如靶向PTPN2, SHP-1的小分子）是另一种恢复信号平衡的策略，例如regorafenib作为SHP-1激动剂在关节炎模型中有疗效。
STAT抑制剂
STATinibs直接靶向STAT蛋白，特别是STAT3和STAT6，具有高度选择性。Stattic和FLLL32等STAT3抑制剂在狼疮肾炎和实验性自身免疫性脑脊髓炎模型中能减轻炎症。部分STAT抑制剂已在肿瘤领域进入临床试验。
非编码RNA
ncRNA可通过调控JAK-STAT通路参与ADs。例如，siRNA靶向JAK1可减轻白癜风模型中的CD8+T细胞浸润。某些lncRNA和circRNA也被发现可通过调节JAK-STAT信号影响类风湿关节炎、1型糖尿病等疾病进程。
结论与展望
JAK-STAT信号通路在ADs发病机制中的核心地位已得到确认，靶向该通路的治疗策略，尤其是JAKinibs，已取得显著临床成功。然而，现有药物仍面临安全性、选择性以及耐药性等挑战。未来研究将更加聚焦于开发更高选择性、作用于通路不同节点（如STATs, SOCS）的新疗法，并探索非编码RNA等新兴领域的治疗潜力，以期实现对ADs更安全、有效的精准免疫调控。
