Molecular Cell：一箭三雕，新方法有望更好地对抗胰腺癌

　　

胰腺导管腺癌（PDAC）是最常见且致死率最高的胰腺癌类型。大多数治疗策略都致力于阻断经常突变的KRAS基因。尽管这种方法对某些病例有效，但多数PDAC肿瘤最终会逃避这些治疗。

冷泉港实验室的研究人员近日发现，一个由癌症驱动基因SRSF1、AURKA和MYC组成的回路在推动肿瘤生长。通过定制分子来靶向该回路中的一部分，他们成功关闭了三个驱动基因。

这项成果于1月8日发表在《Molecular Cell》杂志上，有望带来更智能、更有效的胰腺癌治疗方案。

2023年，冷泉港实验室Adrian Krainer教授领导的研究团队发现，一种名为SRSF1的蛋白质是PDAC肿瘤形成的早期触发因素。

通过深入分析该研究的数据，研究人员此次发现，SRSF1并不是独立起作用。相反，它所在的分子系统（由三部分组成）让癌症变得更具侵袭性。

第一作者、冷泉港实验室的Alexander Kral解释说：“我们锁定了一种重要的驱动分子——Aurora激酶A（AURKA）。我们发现它参与了复杂的调控回路，该回路不仅包括AURKA和SRSF1，还包括另一个关键的致癌基因MYC。”

在这个系统中，SRSF1通过可变剪接机制来调控AURKA。这导致AURKA水平升高，进而协助稳定并保护MYC蛋白。MYC反过来又促进SRSF1的产生，使整个过程再次启动，让促癌循环持续运转。

“之前我们已经知道了这个回路的部分细节，但直到现在才知道它的全貌，”Krainer谈道。“在发现AURKA的可变剪接参与其中后，我们便开始寻找破坏该回路的方法。”

为了干扰这一过程，研究人员设计出一种反义寡核苷酸（ASO），旨在改变AURKA的剪接方式。Krainer实验室在开发ASO方面拥有丰富的经验。团队之前开发的Spinraza是首个经美国FDA批准的脊髓性肌肉萎缩症治疗药物。

基于早期成果，研究人员预计新型ASO将阻断AURKA剪接。然而在胰腺癌细胞中，效果远超预期。这种治疗导致整个癌症驱动回路崩溃。肿瘤细胞失去活力并启动凋亡程序。

“这简直是一箭三雕，”Krainer解释说。“SRSF1、AURKA和MYC都是促进PDAC进展的癌基因。仅仅通过ASO靶向AURKA剪接，我们便观察到另外两种分子同步消失。”

“这项研究发现AURKA可变剪接是关键调控节点，并提出靶向SRSF1、AURKA和MYC癌基因的潜在治疗策略，”作者写道。

Krainer实验室正在不断改进ASO，但距离临床应用还很遥远。Krainer强调，重大的医学进步往往始于这类基础研究。随着技术的不断完善，这项研究终将为胰腺癌提供一种全新的治疗方法。