《Current Opinion in Infectious Diseases》：Non-antimicrobial interventions in recovery from community-acquired pneumonia in adults
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本综述系统回顾了成人社区获得性肺炎（CAP）非抗菌辅助干预措施在促进康复方面的最新证据。文章重点探讨了物理疗法、营养支持、患者教育、随访策略及糖皮质激素等干预手段对死亡率、再入院率、住院时长（LoS）及患者报告结局的影响，指出当前证据存在异质性高、偏倚风险大等局限性，并强调了未来研究需纳入患者重视的长期结局指标及采用核心结局指标集（COS）的重要性。
肺炎是全球范围内发病率和死亡率的重要原因。尽管过去几十年死亡率有所下降，但疾病负担仍然沉重，并且随着人口老龄化，未来受影响成年人的绝对数量可能会上升。适当的抗生素仍然是肺炎治疗的主要手段，但当前的治疗策略并不理想，需要加强证据基础，以优化肺炎短期和长期结局的辅助干预措施。
长期后遗症
社区获得性肺炎（CAP）与不良结局相关，这些结局可能在初始发作后持续数月甚至数年，并对患者、其家庭和医疗资源产生影响。一项近期前瞻性队列研究（PNEUMO）报告显示，与住院前状态相比，CAP住院6个月后，12.8%的参与者至少丧失一项基本日常生活活动能力（ADL），22%丧失至少一项工具性ADL，41.6%出现认知障碍，58.7%失去工作能力，23.6%生活质量下降。较差的病前工具性ADL执行能力和生活质量、较低教育水平、女性、既往和当前吸烟、痴呆史和谵妄史与6个月结局恶化相关。此外，CAP患者再入院率高，这与显著的住院死亡率、出院后7天内的高初级保健咨询率、心血管事件和心力衰竭风险增加、复发性肺炎以及持续症状相关。每个人从肺炎中恢复的经历都是独特的，反映了其临床特征、现有合并症、衰弱、身心状态、肺炎疾病严重程度和潜在致病微生物之间复杂的相互作用。
衡量康复
尽管大多数人在肺炎发作后存活下来，如果住院的话也会出院回到社区休养，但临床医生和患者对“康复”的看法可能不一致；医生对临床治愈和影像学改变消退的评估，可能不如患者对自己症状、功能状态和生活质量的个体感知重要。肺炎管理研究评估了异质性的结局，但对患者、卫生专业人员和其他利益相关者重要的结局常常被忽略，限制了结果的可比性和可解释性。近期一项对280项肺炎管理临床试验的系统评价确定了43种不同的结局和108种测量工具，其中大多数（97.5%）报告临床或生理学结局，但只有11.8%报告生活影响结局，且测量工具的选择存在显著差异；这凸显了未来试验中需要开发并使用一套严格的核心结局指标集（COS）作为最低报告标准，从而提高可比性和解释性。该系统评价是欧洲呼吸学会工作组正在进行的一系列工作的第一步，该工作包括对近期肺炎康复患者的定性访谈和多利益相关方德尔菲法练习，旨在开发一个具有全球代表性的肺炎核心结局指标集。
非抗菌干预与社区获得性肺炎康复
观察性研究的证据表明，CAP不良结局的潜在可改变风险因素，如活动能力、营养、衰弱和潜在合并症，可能适合通过干预措施来改善结局和促进康复。然而，当前的指南通常侧重于CAP的药物治疗，关于辅助治疗的建议很少。
物理疗法
长期住院可能导致身体失能，这是由于长时间卧床休息、活动能力下降以及潜在感染引起的全身性炎症所致，这反过来可能导致呼吸肌无力、肺功能受损和恢复期延长。物理疗法在改善CAP患者结局方面的有效性备受关注。近期一项针对非ICU环境肺炎患者物理疗法随机对照试验（RCT）的系统评价汇总了九项研究的数据，报告称接受物理疗法干预（无论是呼吸物理治疗、早期活动还是定制锻炼）的患者住院时长（LoS）更短，并且呼吸困难水平有所改善。然而，总体结果存在很大异质性，且纳入研究缺乏数据，无法分析长期结局。关于死亡率，一项关于肺炎胸部物理治疗的Cochrane系统评价发现，常规胸部物理治疗、整骨疗法或高频胸壁振荡对改善死亡率几乎没有影响；由于纳入研究的局限性，所有类型胸部物理治疗证据的确定性都非常低。一项近期发表的来自丹麦的RCT评估了住院期间床上骑行或手册锻炼与标准护理相比的效果，发现在LoS或90天和180天死亡率方面组间无差异，但确实观察到运动组90天再入院风险有降低的趋势。尽管该研究不足以证明运动对再入院的影响，但报告的再入院人数减少可能具有临床和经济意义。鉴于目前关于物理疗法对肺炎长期结局和康复有效性的不确定性，需要更多研究关注出院后环境中实施的物理干预措施。
营养或补充剂干预
营养不良可能是饥饿、疾病和年老单独或共同作用的结果，导致身体成分和体细胞质量改变，进而导致身体和功能下降以及疾病临床结局受损。据估计，高达53%因CAP住院的老年患者存在营养不良，尽管估计值因人群和所用定义而异。并且营养不良的CAP患者90天死亡风险高于营养良好的患者。营养和功能状态不佳可能是CAP病因和后果之间复杂关系的一部分。一项近期对CAP住院患者的前瞻性队列研究观察到，诊断后平均44.6天，28%的社区居住患者和67.9%的机构化患者根据微型营养评估（MNA）存在营养不良风险。此外，微量营养素缺乏非常普遍，其中锌、维生素D和维生素C缺乏最为常见。尽管蛋白质和微量营养素缺乏是潜在可改变的，但很少有研究涉及该领域的成人干预措施。
营养补充
三项近期RCT研究了营养干预对CAP结局的影响。一项日本RCT旨在调查增加膳食蛋白质摄入6个月对169名75岁以上、存在营养风险（MNA简表评分<11分）的老年住院患者维持身体功能和ADL的影响，报告称与标准护理相比，干预组的握力从基线有所改善，虽然两组患者的骨骼肌指数和腿部力量均有改善，且干预组改善更大，但组间差异不显著，ADL指数也无显著改善。然而，只有27%的入组参与者主要诊断为CAP，并且干预组和对照组在基线时的营养摄入存在差异，这可能影响了终点指标。另一项研究对378名确诊下呼吸道感染参与者数据进行二次分析，这些参与者参加了一项评估个体化营养支持以达到能量和蛋白质目标与标准医院饮食相比效果的RCT（EFFORT），报告显示30天全因死亡风险降低了25%，虽然本身不具有统计学意义，但与整个EFFORT队列观察到的显著死亡率益处相似。最后，一项针对82名营养不良老年肺炎患者的RCT观察到，接受干预（包括出院后营养师监测和个体化计划处方）的参与者营养状况改善，再入院率下降。营养状况的益处并未在指数住院期间观察到，这凸显了在评估康复的试验中纳入长期结局评估的重要性。
维生素C
一项近期对六项关于维生素C治疗CAP疗效的RCT进行的系统评价和荟萃分析报告显示，维生素C组与对照组相比，死亡率有非显著降低趋势。纳入该系统评价的最新RCT未发现辅助静脉注射继而口服维生素C治疗7天组在28天死亡率、LoS、达到临床稳定时间或30天再入院方面存在显著差异。然而，这只是一项相对小型的可行性研究，仅随机分配了75名患者，需要更大的样本量才能检测到风险比为0.5的效应。同样，维生素C对出院后生活质量或特定CAP相关症状的影响可能很小，需要非常大的多中心研究。
维生素D
大多数关于维生素D补充剂作为肺炎辅助治疗的研究都是在儿童中进行的。一项RCT系统评价发现只有一项相关的成人研究，其中117名CAP参与者被随机分配接受单次口服维生素D3或安慰剂。未发现对治疗后6周胸部X光浸润完全消退的主要结局有影响，尽管该试验因招募困难而提前停止。
教育与沟通干预
患者出院时回忆其病情和管理信息的能力受限，无论是由于认知障碍、焦虑、健康素养差还是语言障碍，都可能导致治疗失败并阻碍其出院后康复，并与较高的死亡和再入院风险相关。出院沟通和患者教育是一个潜在的可改变因素，可能会改善结局和护理质量。一项对60项出院沟通干预RCT的系统评价发现，干预组的再入院率低于对照组，治疗依从性更高，患者满意度更高。然而，很少有研究专门针对CAP患者研究这些干预措施。最大的是EDUCAP试验；该干预措施（出院前两次提供的教育计划，提供关于液体摄入、药物依从性、疫苗接种和疾病知识及管理的建议，以及CAP自我管理手册）与干预组30天急诊再就诊率显著降低、再入院率减少、患者满意度更高以及对其诊断的了解更好相关，尽管在药物依从性方面组间无显著差异。值得注意的是，仅接受常规信息组的年龄往往更大，教育水平低于干预组，且未评估长期死亡率。
随访策略
英国胸科学会指南（2015年更新）建议所有患者在大约6周时接受全科医生或医院诊所的临床复查，但除此之外，目前关于肺炎后随访护理的指南很少。美国胸科学会指南有条件地建议，对于症状在5-7天内缓解的患者，不建议常规随访胸部影像学检查。一项准RCT报告称，接受老年病医生和护士出院后头几天家访干预的患者，30天内再入院的可能性低于仅由社区护士或全科医生酌情决定随访的对照组，尽管只有19%的纳入患者患有肺炎。未观察到对30天死亡率的影响，但该研究未针对此结局进行效力检验，需要更大的样本量来检测对此结局的影响。一项近期美国研究采访了在不同机构工作的20名初级保健临床医生，以确定提供出院后护理的促进因素和障碍，确定了严重肺炎后随访护理中至少七个核心要素：安全性评估、药物管理、医学专科随访、将住院纳入初级保健关系、评估身心福祉、康复随访以及恢复的社会背景。然而，尽管该研究提供了关于最佳随访实践的专家见解，但并未评估这些实践的客观有效性，需要进一步研究来为肺炎康复患者的最佳随访实践提供信息。
护理捆绑与指南依从性策略
完善的指南可以帮助临床医生诊断和治疗肺炎患者，尽管由于临床医生对指南缺乏认识或熟悉度、个人态度以及不同意推荐意见而常常未被充分利用。提高依从性的策略包括传播、教育和培训、社会互动、决策支持系统和长期医嘱。旨在实施护理捆绑或指南的干预措施研究主要侧重于降低30天再入院率、LoS和死亡率，在这些领域结果不一。一项近期在美国16家社区医院进行的阶梯式楔形整群对照试验观察到，在电子健康记录中嵌入开环临床决策支持与改善护理流程（首次抗生素使用时间和门诊处置）以及因肺炎在急诊科治疗的患者30天全因死亡率降低相关，尽管再入院率没有变化。一项英国研究检查了来自八家急症医院的16201名患者在实施由七项基于英国胸科学会指南的CAP措施组成的质量护理捆绑后的结局，观察到在3年研究期间粗死亡率下降，尽管LoS和再入院率没有变化，尽管对护理捆绑的依从性有所改善（尽管未达最优）。有趣的是，通过个别捆绑措施的患者死亡率高于未通过者，这表明病情更严重的CAP患者可能被识别，并且在管理这些患者时更可能实施护理捆绑。
辅助非抗菌治疗干预
抗菌药物是CAP的主要治疗手段，但基于其抗炎特性和减轻全身炎症反应的潜力，对其他治疗剂的辅助治疗一直备受关注。
糖皮质激素
一项近期对成人CAP患者30项RCT的系统评价和荟萃分析报告称，糖皮质激素可能降低短期死亡率（最多60天），确定性中等，尽管该效应仅在病情更严重的CAP亚组中显著，并且可能降低长期死亡率。对机械通气的需求也可能降低，LoS可能缩短。然而，可能需要干预的高血糖风险可能增加，并且对胃肠道出血、继发感染和神经精神影响的影响仍不确定。该系统评价包括了最新RCT的结果。尽管在该领域已经进行了相对大量的试验，但关于最有效的糖皮质激素类型、剂量和给药途径，以及其根据不同病原体的有效性，仍然存在问题。
抗血小板药物
有一些低确定性证据表明，与常规护理或安慰剂相比，抗血小板药物可能与死亡率降低相关。尽管一项纳入的RCT报告心肌梗死发生率显著降低，但当汇总观察性数据时未观察到益处。总体而言，研究中位持续时间短，并且由于出院后数周至数月内心血管结局风险增加，长期测量的结局可能不同。一项大型RCT正在评估阿司匹林与不含阿司匹林的标准护理相比，在降低50岁以上CAP住院患者90天内主要不良心血管事件风险方面的有效性。
他汀类药物
尽管对他汀类药物（3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂）用于改善感染免疫反应一直存在兴趣，但研究结果不一致。一项对荟萃分析的伞式评价指出，在报告调整后比值比的六项荟萃分析中，有四项显示死亡率显著降低，证据水平基于小研究效应或研究间高度异质性被判定为“弱”。患者人群、剂量、他汀类型和时机可能会影响CAP的结局。一项在62名55岁以上患有CAP伴脓毒症但未入住ICU的患者中进行的为期4天的高剂量辛伐他汀 pilot RCT 发现，与安慰剂相比，系统性中性粒细胞功能改善，系统性中性粒细胞弹性蛋白酶负荷减少，序贯器官衰竭评估评分改善，180天和365天时无住院生存期增加。高剂量辛伐他汀在该研究中耐受性良好，但未对临床终点进行效力检验，这表明需要进行明确的大型多中心试验来澄清他汀类药物对死亡率、再入院率以及患者自身认为重要的其他结局的疗效。
结论
适当的抗菌治疗是CAP的主要治疗手段，当前的肺炎指南主要侧重于此，但已经试验了广泛的辅助治疗策略，以降低与该疾病相关的巨大死亡率和发病率负担。关于此类策略在预防CAP住院期间和恢复期不良后遗症方面的有效性的证据大多薄弱，结果不一，观察性研究中存在残留混杂，偏倚风险高，并且研究在设计、结局测量和纳入人群方面存在显著异质性。该领域未来试验中正在开发的核心结局指标集应有助于缓解其中一些差异。通过与有CAP经验的患者互动，例如英国正在进行的James Lind Alliance CAP优先设置合作，对于识别关于肺炎诊断、并发症和管理的不确定性，并确保患者认为重要的结局纳入未来研究的设计至关重要。
