《Archives of Gynecology and Obstetrics》：Advanced maternal age at first delivery and long-term maternal risk for endocrine morbidity
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本研究针对高龄初产妇长期内分泌代谢风险未知的临床问题，通过回顾性队列分析73,258例产妇数据发现，35-40岁首次分娩者内分泌疾病风险增加27%(aHR=1.27)，30-35岁组风险增加29%(aHR=1.29)，且糖尿病与高脂血症呈现显著年龄梯度关联。结果提示需加强高龄产妇的长期代谢监测。
随着社会经济的发展，越来越多的女性选择推迟生育时间，高龄产妇（advanced maternal age）现象在全球范围内日益普遍。据统计，2022年美国35-39岁女性的生育率达到55.3‰，40-44岁女性也达到12.6‰，较前一年分别增长3%和5%。这种趋势引发了医学界对高龄生育长期健康影响的关注。
既往研究多聚焦于高龄妊娠的近期并发症，如胎儿生长受限（FGR）、子痫前期（PE）、早产（PTB）等。然而，关于首次分娩年龄对女性长期内分泌健康的影响，特别是对糖尿病、甲状腺疾病等慢性疾病的远期风险，现有证据仍较为有限。妊娠期本身就是一个代谢压力测试过程，而高龄产妇可能面临更大的代谢调节挑战。因此，明确首次分娩年龄与长期内分泌疾病风险之间的关系，对制定针对性的健康管理策略具有重要意义。
在这项发表在《Archives of Gynecology and Obstetrics》的研究中，研究人员开展了一项大规模回顾性队列研究，旨在填补这一知识空白。研究团队利用以色列内盖夫地区索罗卡大学医学中心（Soroka University Medical Center）的医疗数据库，对1991年至2021年间首次分娩的77,746名女性进行了长达30年的随访。通过严谨的统计分析方法，揭示了首次分娩年龄与长期内分泌疾病风险之间的关联。
研究采用的主要技术方法包括利用医院围产期数据库和住院数据库进行回顾性队列设计，通过ICD-9编码识别内分泌疾病诊断，应用Kaplan-Meier生存曲线评估累积发病率，并采用Cox比例风险模型计算调整后的风险比（aHR），同时控制了生育治疗、种族、妊娠期糖尿病（GDM）和妊娠期高血压疾病等混杂因素。
研究结果
表1 不同年龄组妊娠并发症比较
数据显示，高龄产妇组的妊娠并发症发生率显著增高。与30岁以下组相比，40岁以上组早产率高达22.9%（p<0.001），子痫前期发生率为20.6%（p<0.001），剖宫产率更是达到72.7%（p<0.001）。同时，辅助生殖技术（ART）使用率在40岁以上组达到59.4%，显著高于年轻组别。这些结果表明高龄首次分娩与更高的妊娠期并发症风险相关。
表2 长期内分泌疾病分布
在长期内分泌疾病方面，研究发现了明显的年龄梯度现象。40岁以上组的糖尿病发生率为6.7%，高脂血症为5.9%，均显著高于30岁以下组的3.2%和2.7%（p<0.001）。然而，甲状腺疾病、肥胖等在其他年龄组间未见显著差异。这一发现提示高龄首次分娩特别与代谢性疾病风险增加相关。
图1 Kaplan-Meier曲线
生存分析显示，随着年龄增长，内分泌疾病的累积发病率逐步上升。40岁以上组的曲线始终位于最上方，表明确实存在年龄相关的风险梯度（log-rank p<0.001）。这种时间依赖性的关系进一步支持了首次分娩年龄作为独立风险因素的重要性。
表3 COX回归模型
多因素分析结果显示，在调整了多种混杂因素后，30-35岁组的内分泌疾病风险比为1.29（95%CI 1.19-1.40，p<0.001），35-40岁组为1.27（95%CI 1.10-1.47，p<0.001）。尽管40岁以上组的风险比（1.15）未达到统计学显著性，但这可能与样本量较小有关。重要的是，即使调整了妊娠期糖尿病和高血压疾病等因素，年龄本身仍然显示出独立的影响。
讨论与意义
本研究通过大规模长期随访数据，首次系统性地揭示了首次分娩年龄与女性长期内分泌健康之间的关联。研究结果强调，30岁以上的首次分娩年龄是长期内分泌疾病，特别是糖尿病和高脂血症的独立危险因素。这一发现具有重要的临床意义和公共卫生价值。
从机制角度看，年龄相关的代谢功能下降可能是这一现象的基础。随着女性年龄增长，胰岛素敏感性降低、脂肪分布改变以及激素水平波动等因素共同作用，使得高龄产妇在经历妊娠这一代谢挑战后，恢复能力可能相对不足，从而增加远期代谢性疾病风险。
值得注意的是，本研究未发现高龄首次分娩与甲状腺疾病风险的显著关联，这与既往部分研究结果存在差异。可能的原因包括诊断标准的不同、种族遗传背景的差异，或者是甲状腺疾病本身的发病率相对稳定，不像代谢性疾病那样呈现明显的年龄梯度。
研究的优势在于其大规模样本、长期随访时间以及严格的质量控制。通过专注于初产妇群体，有效避免了经产次数对结果的干扰。同时，使用医院和社区医疗记录的联合数据，减少了回忆偏倚的可能性。
然而，研究也存在一些局限性。回顾性设计可能受到残余混杂因素的影响，尽管已经调整了多个已知混杂因素。40岁以上组样本量相对较小可能影响统计效能。此外，某些内分泌疾病可能在更晚的年龄才表现出来，需要更长期的随访来完全揭示其影响。
这项研究的发现为临床实践提供了重要启示。建议对高龄初产妇建立长期的代谢监测体系，在产后定期进行血糖、血脂等代谢指标筛查。同时，加强健康生活方式宣教，包括合理饮食、适当运动等干预措施，可能有助于降低远期代谢性疾病风险。
未来的研究应该着重于识别可改变的风险因素，并开发针对性的干预策略。同时，需要在不同人群中进行验证性研究，以确认研究结果的普遍适用性。此外，探索高龄妊娠影响长期代谢健康的具体生物学机制，也将为预防和早期干预提供新的靶点。
总之，这项研究为理解高龄生育的长期健康影响提供了重要证据，强调需要将高龄初产妇的保健服务从孕期延伸至产后长期阶段，通过系统的健康管理和干预措施，改善这一特殊人群的长期健康结局。
