《Molecular Genetics and Metabolism Reports》：Unveiling alpha-mannosidosis in Iraqi children: A series of clinically and genetically characterized cases with novel
MAN2B1 variant
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本研究针对中东地区罕见的α-甘露糖苷贮积症，首次系统描述了伊拉克患儿的临床与遗传特征。研究人员通过回顾性分析9例患儿，发现平均诊断延迟达9.6年，鉴定出3种MAN2B1基因致病性变异（含1个新型变异c.830C>T）。该研究填补了伊拉克地区该疾病的研究空白，为提升罕见病诊疗水平提供了重要依据。
在罕见病研究领域，某些疾病如同隐藏在迷雾中的谜题，尤其是在医疗资源有限的地区。α-甘露糖苷贮积症（alpha-mannosidosis）就是这样一种鲜为人知的遗传性疾病，属于溶酶体贮积症（LSD）的一种。由于缺乏α-甘露糖苷酶（alpha-mannosidase）的活性，患者体内会积累大量甘露糖丰富的寡糖，导致多系统受损。典型症状包括进行性智力衰退、听力丧失、反复感染和骨骼异常等。这种疾病极为罕见，全球患病率约为百万分之一，但由于中东地区普遍存在的近亲结婚习俗，常染色体隐性遗传病（如α-甘露糖苷贮积症）的发病率可能高于其他地区。
尽管α-甘露糖苷贮积症在一些地区已有较多研究，但在许多中低收入国家，尤其是中东地区的阿拉伯国家，这种疾病仍然鲜为人知，常常被误诊或漏诊。在伊拉克，此前尚未有关于该疾病临床或分子特征的系统性研究发表。这种认知空白导致患者面临严重的诊断延迟，平均需要近十年才能获得正确诊断，错过了早期干预的最佳时机。
为了填补这一关键知识空白，来自伊拉克巴格达儿童教学医院和Al Emamayn Al Khadimayn医学城的研究团队开展了这项开创性研究，结果发表在《Molecular Genetics and Metabolism Reports》上。研究人员首次对伊拉克儿童的α-甘露糖苷贮积症进行了详细的临床表型和基因型分析，旨在提高该地区对该疾病的认识，并强调改善诊断途径和针对性临床护理的必要性。
主要技术方法
研究采用回顾性与前瞻性相结合的横断面设计，纳入了2017-2025年间确诊的9例患儿。诊断通过酶活性测定（干血斑法检测α-甘露糖苷酶活性）和MAN2B1基因检测确认。临床和影像学数据从医疗记录中收集。基因检测在德国的Centogene实验室和奥地利的Archimedlife实验室进行，采用下一代测序（NGS）技术，包括扩增子测序、靶向面板测序（CentoMetabolic? MOx）和TruSight One（TSO）Illumina面板测序。变异分类遵循ACMG/AMP/ClinGen SVI指南。
研究结果
患者人口统计学和临床特征
研究共纳入来自5个无亲缘关系家庭的9例患者，包括7名男性和2名女性，男女比例为3.5:1。症状出现平均年龄为1.1±0.5岁，诊断平均年龄为10.7±7.6岁，诊断延迟时间长达9.6±7.4年。所有患者均为近亲结婚父母所生。最常见的临床特征包括精神运动迟缓、感音神经性听力损失和粗糙面容（各占100%）。骨骼异常见于8/9（88.9%）的患者，肌张力低下见于3例患者。
放射学和实验室发现
神经影像学（脑CT/MRI）显示4/6（66.7%）患者存在异常，2/6（33.3%）影像学正常。骨骼畸形（dysostosis multiplex）见于4/9（44.4%）患者。听力学测试证实所有受试患者均存在感音神经性听力损失。实验室检测显示5例患者α-甘露糖苷酶活性显著降低。
遗传学发现
基因检测发现MAN2B1基因存在3种不同的致病性/可能致病性变异。其中c.418C>T（p.Arg140*）为已知的无义变异，见于4例患者（来自2个无亲缘关系家庭）。特别值得注意的是发现了一个新型变异c.830C>T（p.Pro277Leu），为错义变异，被归类为可能致病性，见于4例患者（来自2个家庭），这两个家庭均来自伊拉克同一省份，提示可能存在奠基者效应（founder effect）。另外还发现了一个内含子剪接位点变异c.2436+1G>A（p.Glu786_Met812del27）。
与地区和国际化队列的比较分析
与阿联酋、突尼斯、土耳其和意大利的研究比较显示，精神运动迟缓/倒退、面部畸形、听力障碍和反复感染是各研究中最一致的特征。骨骼畸形的出现频率较不一致，而器官肥大在本研究队列中较少见。诊断延迟在所有系列研究中都是一个显著问题，平均接近十年。
研究结论与讨论
这项研究首次系统描述了伊拉克儿童α-甘露糖苷贮积症的临床和分子特征，揭示了该疾病在这一人群中的独特表现。研究发现，尽管临床表现与国际报道基本一致，但伊拉克患者存在显著诊断延迟和独特的遗传背景。
特别值得注意的是发现的c.830C>T（p.Pro277Leu）新型变异，该变异尚未在文献或全球变异数据库中有报道。携带该变异的患者表现为中度疾病严重程度，但伴有严重、早发性听力损失。这一发现扩展了与α-甘露糖苷贮积症相关的突变谱，强调了在代表性不足人群中进行基因组研究的重要性。
研究还揭示了酶活性与临床严重程度之间的复杂关系。例如，P1患者的酶活性约为正常的60%，但临床病程却严重且快速进展，最终在5岁时死亡。相反，酶活性仅为正常10%左右的患者却表现为相对温和的疾病进程。这表明酶活性 alone 不能完全解释溶酶体贮积症中的疾病严重程度，遗传修饰因子、环境影响因素和免疫介导机制可能也在调节临床表达中发挥作用。
该研究还凸显了伊拉克在罕见病诊疗方面面临的挑战。酶检测和基因检测在当地仍然有限，大多数患者是在国际实验室的支持下获得诊断的。疾病修饰治疗（如酶替代疗法或造血干细胞移植）在当地不可及，患者管理主要依赖支持性治疗。这种差异凸显了罕见病护理中的全球不平等现象，以及更广泛获取新兴疗法的必要性。
研究的局限性包括样本量相对较小，限制了研究结果的普适性，也降低了建立明确基因型-表型相关性的统计效力。部分患者缺乏长期临床和神经认知随访数据，生化检测也不完整。
总之，这项研究为理解α-甘露糖苷贮积症在伊拉克人群中的表现提供了重要见解，强调了提高临床医生对早期临床体征的认识、促进代谢和基因检测的可及性，以及建立转诊网络以支持及时管理的重要性。在资源有限的环境中改善早期诊断，对于减轻这种罕见但毁灭性疾病的负担至关重要。
