综述：微生物组调控的肿瘤免疫疗法：当前应用与未来前景

《Seminars in Cancer Biology》：Microbiome-Modulated Immunotherapy in Oncology: Current Applications and Future Prospects

癌症免疫疗法中肿瘤内外微生物群通过MAMPs、代谢物及外膜囊泡等机制调控肿瘤免疫微环境，影响治疗效果及不良反应，探讨菌群靶向策略的临床转化挑战与前景。

　　

杨曦|刘宇|苗凯安

上海交通大学口腔医学院，国家口腔医学中心，国家口腔疾病临床研究中心，上海口腔医学重点实验室，上海口腔研究所，中国上海200011

摘要

癌症免疫疗法已经彻底改变了肿瘤学领域，但其治疗效果仍然存在差异，并且经常受到原发性或获得性耐药性的限制。越来越多的证据表明，肿瘤内和肿瘤外的微生物群对抗肿瘤免疫具有关键调节作用，影响免疫疗法的临床反应和免疫相关不良事件（irAEs）。微生物群通过多种机制调节肿瘤免疫微环境，包括微生物相关分子模式、微生物代谢物和外膜囊泡，这些因素作用于肿瘤细胞或免疫细胞。这些发现促进了基于微生物组在肿瘤学中的应用发展，从预测性生物标志物到治疗干预措施，如工程细菌、粪便微生物群移植、益生菌、益生元、外膜囊泡、噬菌体和饮食调节等。早期临床研究表明，针对微生物群的策略可以提高免疫疗法的效果或减轻irAEs，尽管菌株特异性、个体间差异性和安全性仍然是重大挑战。未来的进展需要阐明相关机制，整合多组学分析方法，标准化研究方法，并制定个性化干预框架，将微生物组调节转化为可临床应用的精准免疫疗法。

引言

癌症免疫疗法通过增强患者自身的免疫系统来识别和消除肿瘤细胞，已成为继手术、放疗和化疗之后的第四大癌症治疗手段。特别是免疫检查点抑制剂（ICIs）（如针对PD-1/PD-L1和CTLA-4的抗体）以及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法的临床应用，显著改善了多种晚期恶性肿瘤患者的生存结果，在某些情况下实现了长期缓解[1]、[2]、[3]。多项III期临床试验（包括KEYNOTE-189 [4]和KEYNOTE-689 [5]）表明，与传统的标准治疗方法相比，免疫疗法可以显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），使一部分患者能够长期存活。此外，对于那些对传统化疗或靶向治疗无效的患者来说，免疫疗法带来了新的希望[6]。然而，免疫疗法远非对所有患者都有效。总体响应率仅约为20-40%，治疗反应存在显著异质性，并且会出现原发性和获得性耐药性。此外，免疫相关不良事件（irAEs）是一个主要的临床挑战[7]、[8]、[9]。例如，由多个机构和学科专家组成的CAR-T细胞疗法相关毒性（CARTOX）工作组报告称，尽管CAR-T疗法可以引发快速而持久的临床反应，但它经常伴随着严重的急性毒性，包括细胞因子释放综合征（CRS）和CAR-T相关脑病综合征（CRES），这两种情况都可能危及生命[10]。

最近的研究表明，人体共生微生物群（包括肿瘤内和肿瘤外的微生物群）可以显著调节抗肿瘤免疫，并影响免疫疗法的结果以及irAEs的发生[11]、[12]、[13]。值得注意的是，多态性微生物组被认为是癌症的十四个特征之一，也是促进癌症发展的四个关键因素之一。这些微生物群通过多种机制调节先天性和适应性免疫，从而对肿瘤的发展和进展产生广泛影响[14]。一方面，肿瘤外的微生物群（尤其是肠道微生物组）通过产生系统性免疫调节信号来调节远处器官的肿瘤免疫微环境（TIME），从而影响癌症的发展和对免疫检查点阻断的反应[15]、[16]、[17]。另一方面，肠道内的微生物在肠道肿瘤的情况下也充当肿瘤内的微生物群，塑造局部的TIME。同样，居住在特定部位的微生物群（如皮肤、口腔、呼吸道和泌尿生殖系统）——包括促进肿瘤生长的物种和抑制肿瘤生长的物种——已被证明可以调节组织特异性的癌症易感性和肿瘤发生[18]、[19]、[20]、[21]、[22]。

在这篇综述中，我们首先总结了当前实验和临床证据，支持肿瘤内和肿瘤外微生物群在调节TIME和影响免疫疗法反应中的作用，然后讨论了微生物组影响抗肿瘤免疫的潜在机制。最后，我们概述了当前在肿瘤学中基于微生物组的免疫疗法的应用前景和挑战。本文的一个亮点是明确区分了肿瘤内和肿瘤外微生物群，旨在将针对肿瘤内微生物的研究与传统肠道微生物组研究结合起来。该综述按照“从机制到临床转化”的主题线索进行组织，提供了从基础科学发现到前沿治疗技术（特别是工程细菌和细菌-纳米材料混合系统）的系统性概述。同时，它也对该领域的当前瓶颈和未来发展方向进行了严谨而实际的讨论。

部分摘录

肿瘤外微生物群

微生物群对肿瘤免疫和免疫疗法的影响总结在表1中。使用小鼠模型的临床前研究表明，几种抗癌方案在无菌或抗生素处理的小鼠中的治疗效果会减弱，这表明肠道微生物群在调节反应中起着关键作用。这些方案包括过继T细胞转移疗法[23]、基于CpG寡脱氧核苷酸的免疫疗法[24]以及针对PD-1或CTLA-4的免疫检查点阻断[11]。

微生物相关分子模式（MAMPs）

微生物相关分子模式（MAMPs）——如鞭毛蛋白、脂多糖（LPS）、肽聚糖、甲酰肽和独特的核酸基序——是存在于微生物表面或其环境中的保守结构。它们被宿主免疫系统识别，触发对免疫稳态或炎症至关重要的先天免疫反应。例如，由共生菌Bacteroides fragilis产生的多糖A（PSA）刺激的小鼠肠道相关淋巴组织

预测工具

在接受ICIs治疗的肿瘤患者中，肠道微生物群越来越被认作是预后的决定因素和治疗敏感性的调节因素。在整个治疗过程中，肠道微环境会经历动态变化，其中有利的微生物组成、共生细菌的维持和低度肠道炎症与改善的疾病控制率密切相关[119]、[120]。许多研究探讨了微生物群组成与

微生物群在癌症免疫疗法中的未来方向

总之，现有证据证实了开发基于微生物群的制剂和联合方案作为癌症免疫疗法辅助策略的可行性，强调了它们在增强抗肿瘤免疫方面的巨大潜力。然而，这种方法的临床转化仍面临关键挑战，包括机制研究和临床研究的深度不足，以及治疗方案的标准化和个性化方面的双重障碍

资助

国家自然科学基金（82072980, 82272831）

CRediT作者贡献声明

刘宇（第一作者）：概念构思、方法设计、初稿撰写、审稿和编辑。苗凯安（共同第一作者）：初稿撰写、审稿和编辑。杨曦（通讯作者）：概念构思、撰写、审稿和编辑、项目管理和资金获取。

写作过程中使用生成式AI和AI辅助技术的声明

在准备这项工作时，作者使用了ChatGPT来辅助翻译和文本润色，以使语言更加自然流畅。使用该工具后，作者根据需要对内容进行了审查和编辑，并对发表文章的内容负全责。

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（82072980, 82272831）的资助。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

同意

所有作者均已审阅并同意发表该手稿。