综述：复杂生物活性分子后期修饰中氧杂环丁烷和氮杂环丁烷的最新进展

《Tetrahedron Chem》：Recent Advances in the Late-Stage Modification of Complex Bioactive Molecules with Oxetanes and Azetidines

本文系统评述了2022-2025年间氧杂环丁烷（Oxetane）和氮杂环丁烷（Azetidine）在复杂生物活性分子后期修饰（Late-Stage Modification, LSM）中的最新进展。文章重点介绍了基于氧杂环丁烷磺酰氟（OSF）、氧杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯（OTA）、氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯（ATA）等创新试剂平台，以及金属催化C-H活化、光氧化还原催化等前沿策略，深入探讨了这些四元杂环在改善药物候选物理化性质（如极性、代谢稳定性）方面的独特优势及其在药物化学中的应用前景。

　　

在当代药物化学领域，如何高效地优化先导化合物的理化性质和药代动力学特性是一个核心挑战。近年来，具有高张力和富C(sp³)特征的四元杂环——氧杂环丁烷和氮杂环丁烷——因其能显著增强分子极性、降低脂溶性并改善代谢稳定性，而成为备受关注的优势结构单元。本综述聚焦于2022至2025年间报道的这些环系的后期修饰新策略，旨在为药物化学家提供一套模块化、高效的分子功能化工具箱。

2. 复杂生物活性分子的氧杂环丁烷后期修饰

生物电子等排体替换是药物化学中优化候选药物的有效策略。其中，酰胺键的替代物设计一直是研究热点。自Carreira开创性研究确立氧杂环丁烷可作为羰基和偕二甲基的有效替代物以来，氨基氧杂环丁烷作为酰胺生物电子等排体的合成便成为一个极具吸引力的目标。

2022年，Bull及其同事报道了一种开创性的氧杂环丁烷磺酰氟（OSF）试剂的脱氟磺酰化偶联反应。该反应在温和条件下，可实现OSF与各类胺（包括阿莫沙平、伊布替尼等复杂药物分子）的高效偶联，以中等至良好的收率得到3-芳基-3-氨基氧杂环丁烷，为苯甲酰胺生物电子等排体的构建提供了快速、模块化的平台。机理研究支持该反应经历S_N1型路径，涉及SO₂挤出和氧杂环丁基碳正离子中间体的生成。然而，该方法目前仅限于富电子的对位烷氧基芳烃类OSF试剂，且其五步合成路线也带来了制备上的挑战。

2024年，张洪杰团队受经典Schmidt糖基化反应启发，开发了氧杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯（OTA）试剂。该试剂可在Cu(OTf)₂活化下生成氧杂环丁基碳正离子，进而与醇、酚、芳香胺等多种亲核试剂反应，成功将氧杂环丁烷环安装到磺胺甲噁唑、维生素E、胆固醇等复杂分子骨架上。该策略具有条件温和、官能团耐受性广的优点，但其对脂肪胺的适用性仍因配位导致的催化剂失活而受限。

过渡金属催化的C-H活化为后期修饰提供了更直接的途径。同年，Johansson团队报道了钌催化的药物分子间位C-H氧杂环丁烷化反应。利用药物骨架中固有的导向基团，该策略可选择性地将溴代氧杂环丁烷试剂安装到Emapunil、地西泮等分子上，试剂自身的酯基还为进一步衍生化提供了可能。但钌催化剂的使用增加了成本与残留金属风险，且对底物中特定导向基团的依赖限制了其普适性。

2025年，Gestwicki团队发展了一种通用的铜催化N-烷基化反应，利用氧杂环丁烷-Bpin试剂，高效、高区域选择性地将氧杂环丁烷单元引入到鲁索利替尼、奥拉帕利等结构复杂的生物活性分子中，展现了优异的官能团耐受性。然而，该反应对于复杂脂肪胺的N-烷基化报道尚少。

此外，Luisi团队在2024年报道了一种连续流工艺，可实现3-碘氧杂环丁烷生成3-氧杂环丁基锂试剂，并原位捕获，从而将氧杂环丁烷 motif 引入到萘普生、布洛芬等分子的核心结构中。但该锂试剂的不稳定性和对特殊流动化学设备的依赖，可能限制其广泛应用。

3. 复杂生物活性分子的氮杂环丁烷后期修饰

与常见的哌啶和吡咯烷相比，氮杂环丁烷在药物分子中的代表性不足，这主要源于其合成挑战。因此，发展高效的氮杂环丁烷后期安装策略对于拓展化学空间至关重要。

继OSF试剂之后，Bull团队于2024年报道了氮杂环丁烷磺酰氟（ASF）试剂。类似于OSF，ASF在温和加热和K₂CO₃存在下，可与氟西汀、赛洛西宾、氨氯地平等药物胺发生脱氧氟磺酰化偶联，为应变释放胺化提供了实用替代方案。然而，ASF试剂的多步合成（通常需要Cbz保护基稳定）以及仅限于富电子芳烃体系的适用范围，是其当前的主要局限。

张洪杰团队将其OTA策略扩展至氮杂环丁烷领域，开发了氮杂环丁烷三氯乙酰亚胺酯（ATA）试剂。通过Cu(OTf)₂或甲磺酸（MsOH）的互补活化模式，ATA能与超过20类亲核试剂反应，成功将氮杂环丁烷单元引入氨氯地平、厄贝沙坦、塞来昔布等复杂分子。值得注意的是，针对3-烷基氮杂环丁醇体系，该团队进一步设计了氮杂环丁烷邻炔基苯甲酸酯（AAB）试剂，在金催化下高效生成3-烷基氮杂丁啶基碳正离子，实现了对吲哚美辛、三氯生等分子的后期修饰。ATA和AAB平台共同为芳基和烷基取代氮杂环丁烷体系的亲电胺化提供了互补解决方案。

除了预功能化的亲电试剂，直接使用醇作为烷基化合成子是一种有前景的策略。MacMillan团队近期展示3-氮杂环丁醇可作为有效的氮杂环丁烷供体，通过金属光氧化还原平台，将氮杂环丁烷单元安装到含NH-亚砜亚胺的肽段上。这一传统取代方法或已报道金属催化方法难以实现的转化，在肽库合成中具有应用潜力。

对映体纯的复杂氮杂环丁烷的合成一直是个难题。2025年，Baran团队报道了一种基于应变释放官能团化的模块化、可编程策略。从2-叔丁氧基乙醇出发，经四步序列可制备所有四种非对映异构体的3,4-二溴-1-(叔丁氧基)丁-2-胺（氮杂双环[1.1.0]丁烷ABB前体）。随后，利用立体定义的ABB试剂，实现了对脯氨酸、苯丙氨酸、半胱氨酸、酪氨酸衍生物等氨基酸的立体可控后期官能团化。

4. 结论与展望

近年来，氧杂环丁烷和氮杂环丁烷 motif 在复杂生物活性分子中的后期掺入取得了显著进展。基于单电子和双电子逻辑的多样化试剂和方法不断涌现，丰富了后期修饰的工具箱。然而，诸多挑战依然存在，也为未来研究指明了方向：通用的3-烷基氨基氧杂环丁烷（作为酰胺生物电子等排体）合成策略尚属空白；开发直接安装2-取代氧杂环丁烷和氮杂环丁烷的方法（涉及新手性中心的立体控制）是一个重要前沿；发展可实现氧杂环丁烷和氮杂环丁烷立体可控掺入的C(sp³)-H活化策略极具吸引力但探索不足；开发与水相介质兼容、适用于生物大分子修饰的方法学仍是一个开放的挑战。解决这些难题将极大推动四元杂环在药物发现和化学生物学中的应用。