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NEP通过降解炎症肽类和内源性阿片肽调节骨骼肌疾病进展，促进成骨、成软骨和肌原细胞分化，其抑制剂Shakubitril可加速软骨和骨生长，激活剂则促进肌肉再生，为骨骼肌疾病治疗提供新方向。
吴祖平|王英|吴娜|卢明成|史杰军
浙江大学医学院口腔医学院口腔医院，浙江省口腔疾病临床研究中心，浙江省口腔生物医学研究重点实验室，浙江大学癌症中心，杭州，310016，中国
摘要
Neprilysin（NEP）是一种膜结合的内肽酶，能够降解多种底物，包括利钠肽、缓激肽和P物质。它分布于心脏、肾脏和大脑等器官中，调节多种生理过程。本文阐明了NEP在成骨、成软骨和成肌分化过程中的作用，以及其在分化过程中的时间特异性表达。我们重点探讨了NEP如何调节骨骼肌疾病中的关键通路，探索了潜在机制，并展示了其对临床症状的改善作用。NEP可以降解促炎性神经肽，从而减轻局部炎症。此外，NEP还被证明能够降解内源性阿片类物质，从而参与疼痛的调节。在骨骼肌损伤修复过程中，NEP能够促进间充质干细胞的成骨、成软骨和成肌分化，实现组织再生。通过讨论临床批准的NEP抑制剂和激活剂对骨骼肌疾病的治疗效果，发现NEP抑制剂Shakubitril在软骨发育不良动物模型中可以促进软骨生长板和骨骼的生长。NEP激活剂则能促进去势大鼠的肌肉生长。本综述强调了NEP在骨骼肌生长和发育中的作用，不同骨骼肌疾病中其水平的变化，以及其对疾病进展的影响。最后，讨论了NEP相关药物在骨骼肌疾病中的疗效，希望能为骨骼肌疾病的治疗提供新的方法。
引言
运动系统由骨骼、骨骼连接和骨骼肌组成，共同实现运动功能（Pabla等人，2024年）。随着预期寿命的延长，一个伴随的挑战是人口老龄化。慢性年龄相关疾病（如骨质疏松症、骨关节炎（OA）和肌肉减少症）的发病率逐渐增加（Pabla等人，2024年；Wang等人，2021年；Allen等人，2022年）。创伤（以交通事故为代表）是中青年人群骨折和软组织损伤的主要原因，导致疼痛、残疾和严重的心理压力（Scott等人，2024年）。骨骼肌通过肌肉收缩产生力量，这对运动至关重要，同时也参与调节新陈代谢和血糖稳态。肌肉减少症不仅会导致运动功能障碍，还会增加心血管疾病和糖尿病的风险（Pabla等人，2024年）。
Neprilysin（NEP）是一种II型膜结合锌金属内肽酶，最初在兔肾中发现，后来证实其广泛分布于中枢神经系统和心血管系统（Bozkurt等人，2023年）。它在降解血管紧张素（1-7）以及调节心血管舒张和炎症方面的作用受到了广泛关注（Docherty等人，2020年）。在神经系统中，NEP可以降解β-淀粉样肽，减少神经损伤，并延缓阿尔茨海默病（AD）的进展（Ali等人，2024年）。NEP还影响骨骼生长和肌肉纤维修复。在长期的炎症环境中，NEP的过度消耗和上游调控通路的激活会导致促炎因子的积累，加重骨质流失和疼痛（Solan等人，1998年；Karlsson等人，2008年）。在包涵体肌炎中，NEP的异常积累可能通过免疫途径参与疾病的发生（Broccolini等人，2008年）。NEP可以调节巨噬细胞的极化。NEP抑制剂会减少M2型巨噬细胞的数量并加剧炎症反应（Hu等人，2024年）。当NEP在软骨中积累时，软骨的肥大区域会变厚，促进软骨内骨化并实现骨骼生长（Hakata等人，2024年）。这依赖于C型利钠肽（CNP）/利钠肽受体B（NPR-B）通路。尽管存在严格的治疗时间窗口，这种方法仍然是治疗身材矮小的可行选择（Hakata等人，2024年）。此外，NEP是用于干细胞分选的骨骼肌成祖细胞的表面标志物。选定的NEP+CD24-骨骼肌成祖细胞可以形成成熟的肌肉纤维，用于治疗肌肉损伤等骨骼肌疾病（Xu等人，2021年）。总之，NEP不仅在心血管疾病的治疗中有效，而且在肌肉骨骼损伤修复方面也表现出色。
这些研究表明，NEP在骨骼肌疾病中起着重要作用。然而，目前还没有文章总结NEP在各种骨骼肌疾病中的机制和治疗方法。我们回顾了NEP的一般生理功能，重点探讨了NEP在骨骼和肌肉疾病中的作用，以及NEP修复骨骼和肌肉的分子机制和相关药物分子。
方法
我们在Medline、Web of Science和Cochrane Library Central Register of Controlled Trials等电子数据库中进行了文献搜索，时间范围从研究开始到2025年2月28日。用于搜索标题、摘要和关键词的关键术语如下：“Neprilysin”、“CD10”、“中性内肽酶”、“脑啡肽酶”、“骨骼”、“软骨”、“肌肉”。纳入标准包括：(a) 关于原创新研究文章、荟萃分析和关于原花青素和花青素的综述
NEP的结构和生理功能
NEP也被称为CD10、中性内肽酶和脑啡肽酶，以及共同急性淋巴细胞白血病抗原（Bozkurt等人，2023年）。1973年，George等人从兔肾刷状缘中分离出NEP，并确定它是一种中性肽酶，能够攻击胰岛素B链（George和Kenny，1973年）。后来，Adamio等人发现NEP可以降解多种底物，包括胰高血糖素、内源性阿片类药物和内皮素（Bozkurt等人，2023年）。
NEP在成骨和成软骨中的作用
NEP参与骨骼和软骨的形成（图2）。在小鼠骨髓基质细胞系中检测到NEP，发现所有成骨细胞谱系的细胞（包括前成骨细胞、成骨细胞和成骨细胞）都富含NEP表达，尤其是在成骨细胞谱系MBA-15中表达尤为显著（Mims，1977年；Ruchon等人，2000a）。比较新生小鼠和成年小鼠颅骨和股骨中的NEP表达水平发现，新生小鼠中的NEP含量
关节炎
衰老、机械损伤和代谢综合征都被认为是导致骨关节炎（OA）的因素，这些因素会导致全身低度炎症状态。各种炎症介质（如细胞因子、生长因子和神经肽）会引起局部疼痛、骨骼和软骨损伤以及滑膜增生（De Roover等人，2023年）。关节炎患者的滑液中以及人类OA软骨细胞的膜上观察到高水平的NEP酶活性
NEP在肌肉纤维分化中的作用
NEP参与肌肉纤维的分化和再生（图2）。NEP是分离人类胚胎干细胞中成肌祖细胞的生物标志物，也表达在骨骼肌祖细胞中（Wu等人，2018年）。在小的再生肌肉纤维中，NEP表达增加，并在细胞质中广泛分布。在成熟的肌肉纤维中，NEP分布在细胞膜上，与大多数细胞相同（Broccolini等人，2006年）。在成肌分化过程中，NEP
NEP在肌病中的作用
NEP在各种肌病中具有不同的作用，主要促进肌肉纤维分化和损伤修复（图3）。在包涵体肌炎和神经细胞黏附分子高表达的肌病中，观察到某些肌肉纤维中NEP表达增加和细胞质中的广泛分布（Broccolini等人，2008年）。对于包涵体肌炎，NEP的增加与Aβ-免疫反应性细胞质包涵体的积累有关，这可能是NEP在肌肉骨骼疾病中的治疗策略
先前的研究集中在NEP在心血管疾病中的作用，并验证了NEP抑制剂对高血压和心力衰竭的治疗效果（Shoji等人，2025年；Szighardtova等人，2025年）。NEP通过降解内源性血管活性肽（如利钠肽）来调节心血管系统。目前，NEP在肌肉骨骼疾病中有两种治疗策略（图4）。一种方法是使用NEP抑制剂或重组NEP来延长或缩短活性结论
NEP作为一种膜结合锌金属内肽酶，广泛分布于多个器官，具有丰富的底物范围。NEP通过降解促炎性神经肽来缓解炎症性肌肉骨骼疾病。作为成骨、成软骨和成肌干细胞的表面标志物，NEP参与干细胞的分选，在成骨和成肌分化的早期阶段发挥重要作用。通过改变干细胞的培养条件来增加NEP
缩写
Aβ：β-淀粉样蛋白
AD：阿尔茨海默病
BMSCs：骨髓间充质干细胞
CNP：C型利钠肽
ET-1：内皮素-1
IFP：髌下脂肪垫
IGFBP：胰岛素样生长因子结合蛋白
IL：白细胞介素
LncRNA：长链非编码RNA
MenSCs：月经血来源的间充质干细胞/基质细胞
miRNAs：微小RNA
MSCs：间充质干细胞
MSPCs：间充质干细胞和前体细胞
NELL1：神经EGFL样1
NEP：Neprilysin
NPB：利钠肽受体B
NPs：利钠肽
资助
本工作得到了浙江省自然科学基金（项目编号Q24H140004）、国家自然科学基金（8217098、82501200）的支持，以及2025年国家中医药综合改革示范区科技共建项目重点研究项目的支持（项目编号GZY-KJS-ZJ-2025-094）
CRediT作者贡献声明
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