《Journal of Functional Biomaterials》：Clinical and Radiographic Outcomes of Vital Pulp Therapy Using Resin-Modified Versus Conventional Calcium Silicate-Based Materials: A Systematic Review and Meta-Analysis
Abstract
活髓治疗（Vital Pulp Therapy, VPT）作为一种生物学驱动的治疗方式，在深龋和牙髓活力诊断的牙齿中，越来越被视为根管治疗的一种替代方案。树脂改性钙硅酸盐基材料（Resin-Modified Calcium Silicate-Based Materials, RM-CSM）被开发出来，旨在结合传统水门汀的生物活性，并改善其操作性和实现即刻光固化，但其生物学性能仍存在争议。本系统评价与荟萃分析旨在评估使用RM-CSM与传统非树脂改性钙硅酸盐基材料（Non-Resin-Modified Calcium Silicate-Based Materials, NRM-CSM）进行VPT的临床和影像学结果。结果表明，在90天或180天时，RM-CSM与NRM-CSM的总体临床-影像学成功率无显著差异。在360天时，出现了有利于NRM-CSM的趋势，但无统计学意义。TheraCal LC在360天时的牙本质桥形成率显著较低。结论认为，当前的RM-CSM显示出与传统材料相当的短期成功率，但仍存在生物学局限性，特别是在长期修复结果方面。当需要最大生物活性和可预测的牙本质生成时，NRM-CSM仍然是首选。
1. Introduction
近几十年来，牙髓病学已转向更保守的模式，侧重于尽可能保留牙本质-牙髓复合体的结构和生物学完整性。在此背景下，VPT作为一种生物学驱动的方法日益突出，旨在控制牙髓炎症、在诊断为牙髓炎的牙齿中维持牙髓活力，并通过形成硬组织屏障促进组织修复。因此，VPT是保存牙髓功能同时支持牙齿长期完整性的关键策略。
传统上，VPT主要推荐用于诊断为可复性牙髓炎的成熟恒牙。然而，微创牙科原则与日益增长的科学证据将其适应症扩展到包括中度甚至重度牙髓炎病例。因此，VPT现在涵盖了一系列临床程序，包括间接盖髓术（Indirect Pulp Capping, IPC）、直接盖髓术（Direct Pulp Capping, DPC）、部分活髓切断术和完全活髓切断术，每种方法都用于处理逐渐加重的炎症状况，同时保留牙髓活力。
从生物学角度看，VPT的成功依赖于牙本质-牙髓复合体固有的防御和修复能力。针对轻度刺激，存活的成牙本质细胞上调基质分泌并沉积反应性牙本质；而导致成牙本质细胞损失的更严重损伤则激活常驻牙髓干细胞，这些细胞可分化为成牙本质细胞样细胞并产生修复性第三期牙本质。因此，可预测的愈合取决于三个关键要素：有利的全身和局部环境、有效的细菌污染控制，以及能够支持干细胞募集和分化的生物活性材料。
在这方面，钙硅酸盐基材料（Calcium Silicate-Based Materials, CSM）的发展在改善VPT结局中发挥了关键作用。这些材料因其生物活性、封闭性能、抗菌潜力和生物相容性而受到广泛关注，最终确立了其作为VPT金标准的地位。尽管ProRoot MTA是第一个广泛应用的配方，但其凝固时间过长以及依赖与 discoloration 和细胞毒性作用相关的氧化铋，构成了显著限制。
材料科学的后续进展导致了改进配方的出现，旨在克服这些缺点。Biodentine于2011年推出，表现出增强的机械和生物学特性，并具有令人鼓舞的临床表现。然而，操作困难，特别是其对牙本质的有限粘附力，仍然是一个持续的临床挑战。
为了解决这些缺点，树脂改性钙硅酸盐基材料（RM-CSM）被开发出来。TheraCal LC于2011年推出，是一种光固化混合材料，含有30-50%的硅酸钙。尽管具有可接受的物理化学性质，但多项体外、体内和临床研究对其生物学性能提出质疑，报告了炎症反应和降低的生物相容性。因此，2022年的一项系统评价建议其仅用于间接盖髓术，不鼓励用于直接盖髓术。
最近，发表了随访时间更长的临床试验，并且第二代树脂改性材料TheraCal PT于2017年问世，旨在解决其前身的局限性。
尽管有这些发展，现有证据仍然零散。之前唯一一篇涉及这些材料的系统评价主要关注TheraCal LC，并未纳入新近发表的临床试验或新引入的配方如TheraCal PT。此外，该评价并未在全部VPT程序范围内一致地比较树脂改性材料与传统生物陶瓷，在当前文献中留下了重要空白。
鉴于对树脂改性材料生物相容性和牙髓反应的担忧最终会以积极或消极的方式体现在临床和影像学结果中，因此必须综合最新证据以确定这些生物学差异是否转化为有意义的临床效应。临床和影像学结果是治疗成功最相关的指标，反映了症状缓解、牙髓愈合和长期组织稳定性，并直接为临床决策提供信息，以选择最适合维持牙髓活力的材料。
尽管引入了较新的树脂改性材料如TheraCal PT，可用的随机临床试验数量仍然有限。因此，尽管本评价旨在评估所有RM-CSM配方，但定量综合可能仅限于那些有足够临床证据的材料。
鉴于关于RM-CSM临床表现的新兴且有时相互矛盾的证据，需要进行全面且方法学严谨的综合以支持明智的临床决策。因此，本系统评价与荟萃分析的目的是评估使用树脂改性钙硅酸盐基材料与传统非树脂改性钙硅酸盐基生物陶瓷（NRM-CSM）进行活髓治疗的临床和影像学结果。
2. Materials and Methods
本评价根据PICO（Population–Intervention–Comparator–Outcome）框架构建。
人群（P）：患有深龋损且牙髓活力诊断为阳性的恒牙，包括根据当代诊断和治疗标准采用VPT程序治疗的可复性牙髓炎以及有症状不可复性牙髓炎病例。
干预（I）：用于VPT的树脂改性钙硅酸盐基材料（RM-CSM），如TheraCal LC和TheraCal PT。
对照（C）：传统的无树脂钙硅酸盐基材料（NRM-CSM），包括Biodentine、ProRoot MTA、NeoMTA、iRoot BP Plus、CEM及类似材料。
结局（O）：主要结局：3-36个月时的综合临床和影像学成功率，定义为无症状、维持牙髓活力且无影像学病理表现。次要结局包括报告的牙本质桥形成情况。
评价问题：在因深龋和牙髓活力诊断（可复性或不可复性牙髓炎）需要活髓治疗的恒牙中，树脂改性钙硅酸盐基材料是否能达到与传统无树脂钙硅酸盐基材料相当的临床和影像学成功率？
检索策略包括系统检索电子数据库（Medline、Embase、Scopus和Web of Science）从建库至2025年10月，无语言限制。纳入和排除标准详见方法部分。研究选择过程遵循PRISMA指南。数据提取由两名评审员独立进行。使用修订版Cochrane随机试验偏倚风险工具（RoB 2）评估个体研究的偏倚风险。使用GRADE（Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation）方法评估证据质量。
定量分析（荟萃分析）针对研究间报告方式足够可比的结果进行。由于预期存在临床和方法学异质性，所有分析均采用随机效应模型。对于二分类结局，使用风险比（Risk Ratio, RR）及其95%置信区间（Confidence Interval, CI）作为汇总效应量。使用I2统计量评估统计学异质性。尽管评价旨在纳入所有可用的RM-CSM配方，但符合纳入条件的随机临床试验数量在不同材料间高度不均。特别是TheraCal PT，尽管是较新配方，但符合纳入条件的临床研究数量不足。因此，定量综合仅限于有充分证据的材料TheraCal LC。
3. Results
文献检索最终纳入9项随机对照试验进行定性综合。确定了两种RM-CSM：TheraCal LC（在多种VPT程序（IPC、DPC、活髓切断术）中评估）和TheraCal PT（仅在一项研究中针对活髓切断术评估）。对照材料包括CEM Cement、Biodentine、ProRoot MTA和iRoot BP Plus，其中Biodentine是最常用的对照。所有研究均评估了总体治疗成功率（定义为临床和影像学标准的结合），其中五项研究还报告了牙本质桥形成的结果。
进行了四组荟萃分析，评估RM-CSM与NRM-CSM在不同VPT程序和随访期的临床和影像学成功率。
在所有研究合并分析中，90天时的汇总分析显示RM-CSM与NRM-CSM在总体临床和影像学成功率上无显著差异（RR ≈ 1.01，95% CI 0.94–1.07），异质性极小（I2 = 15%）。180天（RR ≈ 0.97，95% CI 0.90–1.04，I2 = 0%）和360天（RR ≈ 0.89，95% CI 0.69–1.13，I2 = 69%）也观察到类似结果。这些结果表明了一致的模式：树脂改性材料未表现出劣于或优于传统生物陶瓷，且90天和180天时I2 = 0–15%的稳定性增强了纳入试验的稳健性和一致性。
当分析仅限于直接盖髓术（DPC）程序时，得出类似结论。牙本质桥形成分析呈现出略有不同的趋势。在180天时未观察到显著差异（RR 0.99，95% CI 0.90–1.08，I2 = 0%），表明RM-CSM与NRM-CSM具有相似的早期牙本质生成潜力。然而，在360天时，汇总结果显示传统材料具有显著优势，RM-CSM的完全牙本质桥形成率较低（RR 0.85，95% CI 0.76–0.95，I2 = 0%）。
预先设定的亚组荟萃分析（比较TheraCal LC与Biodentine）证实了一般性发现。在90天和180天时，无材料显示出明显优势。在360天时，效应有利于Biodentine，但置信区间跨越1，因此无统计学意义。一致的I2 = 0%再次表明研究间具有高度一致性和估计值的可靠性。
偏倚风险评估显示，大多数研究被判定为存在一些担忧，主要源于VPT试验中操作者无法盲法这一固有局限性。证据质量GRADE评估表明，支持TheraCal LC与NRM-CSM比较的证据质量总体为低等级，主要由于方法学局限性和汇总估计值的不精确性。
4. Discussion
研究结果表明，树脂改性钙硅酸盐基材料（RM-CSM），特别是目前唯一有足够稳健证据支持的TheraCal LC，在VPT中表现出与传统钙硅酸盐基材料在初始数月随访期内相当的临床和影像学成功率。分析数据显示材料间趋势相似，在90、180或360天时的总体成功率无统计学显著差异。然而，随着随访时间延长，可以观察到风险比逐渐向有利于非树脂基配方的方向偏移，尽管此趋势未达到统计学意义。
相比之下，对牙本质桥形成（修复性成功的关键生物学指标之一）的评估揭示了显著差异（p = 0.006），传统钙硅酸盐基材料在360天时显示出明显优势。
本荟萃分析的主要结局是总体成功率，定义为临床和影像学成功的综合达成。这与VPT文献中的许多方法以及当前临床指南（如美国儿童牙科学会AAPD的指南）一致，支持了使用综合成功率作为本荟萃分析主要结局的有效性。
这些发现与支持NRM-CSM在VPT中临床表现和生物学性能的大量文献一致。这些主要由硅酸二钙（C2SiO4）和硅酸三钙（Ca3SiO5）相组成的材料， consistently demonstrated excellent sealing ability, antibacterial activity, and marked bioactivity.
考虑到生物活性在钙硅酸盐基材料临床表现和生物学性能中的关键作用，理解树脂的掺入如何影响这一特性及其他关键性质至关重要。TheraCal LC是研究最广泛的RM-CSM之一，其物理化学性质已在科学文献中得到一致表征。该材料在抗压强度、溶解度、孔隙率和Ca2+释放（支撑生物活性的关键因素）方面表现出良好性能。然而，细胞毒性似乎是其主要限制，并可能导致其中长期临床表现相对较差。在离体全牙培养模型中，与ProRoot MTA或Biodentine等非树脂改性材料相比，TheraCal LC显示早期矿化灶的形成延迟且丰度较低，这一发现与我们的结果（显示360天时牙本质桥形成率显著较低）一致。同样，多项使用牙髓干细胞的体外研究报告了在TheraCal LC存在下细胞活力显著降低。
导致此行为的一个关键因素是未聚合树脂单体的持续释放，这些单体会诱导细胞凋亡。这些疏水成分，主要是聚乙二醇二甲基丙烯酸酯（PEGDMA）和双酚A-甘油酯二甲基丙烯酸酯（Bis-GMA），可能由于聚合不完全而从材料中浸出并扩散到周围组织中。一旦释放，它们会增加氧化应激、破坏线粒体功能并损害细胞膜完整性，最终降低细胞活力并干扰成牙本质细胞分化。这一机制途径已被反复确定为Theracal LC的一个主要生物学局限性。
为了克服光固化配方中未聚合树脂单体释放带来的不利影响，TheraCal PT被开发为双固化（化学和光活化）CSM。根据制造商说明，它特别适用于IPC、DPC和活髓切断术。然而，这种令人鼓舞的描述可能与现有科学证据形成对比。最近的体内研究报告TheraCal PT在炎症细胞浸润和硬组织形成方面表现较差，特别是在存在预先牙髓炎症的牙齿中。在细胞水平上，有研究证明TheraCal PT在较高浓度下可诱导可测量的细胞毒性，尽管其细胞毒性效应始终低于TheraCal LC。也有研究报告TheraCal PT相对于其前身具有更有利的生物学特征，例如改善的生物相容性、更低的炎症反应和增强的刺激牙本质生成的能力。
在生物活性方面，有研究报告TheraCal PT表现出较低的Ca2+释放、降低的碱化潜力和较差的磷灰石形成能力，这有助于解释其在某些研究中较为一般的生物学行为。与TheraCal LC相比，TheraCal PT改善的生物学行为可能归因于其未聚合树脂单体（特别是Bis-GMA和PEGDMA）的释放量较低，这是通过其双固化凝固机制实现的更高聚合度的结果。此外，TheraCal PT产生显著更少的活性氧（ROS），这可能有助于解释其与先前材料Theracal LC相比改善的细胞反应。然而，尽管其生物学性能似乎优于TheraCal LC，但仍未达到传统非树脂改性钙硅酸盐基材料所一致报告的结果。
从临床角度看，本评价仅发现一项在恒牙中比较TheraCal PT与NRM-CSM（Biodentine）的随机对照试验。TheraCal PT在所有随访期（90、180和360天）用于活髓切断术时，显示出比Biodentine更低的总体成功率和更差的牙本质桥形成。这些结果与现有的体外证据一致，同样表明TheraCal PT相对于传统钙硅酸盐基材料的生物学性能有限。
其他已商业化的RM-CSM包括BioCal-CAP和Oxford ActiveCal CP。本评价未发现评估这些材料的临床试验，因此无法将其性能数据纳入我们的综合。然而，少数体外和动物研究提供了对其生物学行为的初步了解。有报告称这两种材料在体内模型中表现出较低的毒性和较高的生物相容性。体外研究也证明了BioCal-CAP的良好结果，包括低细胞毒性、可接受的生物相容性和有前景的血管生成潜力。这些发现可能部分归因于BioCal-CAP中不存在未反应的HEMA单体，这一特点使其区别于TheraCal LC。然而，尽管有这些有希望的初步观察，支持替代性RM-CSM（如BioCal-CAP和Oxford ActiveCal CP）的证据仍然非常有限。需要更多的体外研究，关键是人体随机临床试验。
同样重要的是要强调有前景的实验性发展，例如设计了一种实验性RM-CSM（Exp_HAA），其中用替代成分N-(2-羟乙基)丙烯酰胺（HEAA）和氨基甲酸酯二甲基丙烯酸酯（UDMA）取代了传统的单体Bis-GMA、HEMA和PEGDMA。该配方在生物活性、牙本质粘附性和与人牙髓干细胞的生物相容性方面取得了优异的结果。此外，在离体天然牙培养模型中测试时，Exp_HAA表现出比TheraCal LC更强的促进早期牙本质生成的能力。这些结果表明，树脂基质的优化可能显著改善未来RM-CSM的生物学性能。
然而，RM-CSM相对于传统非树脂改性配方也具有优势，特别是在其机械性能方面。这些材料在抗压强度、尺寸稳定性和显微硬度方面表现出良好的性能，这些特性已在TheraCal LC中报道，并在TheraCal PT中得到进一步改善。此外，RM-CSM表现出增强的牙本质粘附力以及与树脂复合材料更好的相容性。
然而，RM-CSM最重要的临床贡献在于其优异的操作特性。其可流动的稠度允许精确放置，特别是在深洞和牙髓暴露处，即刻光固化能够快速稳定材料，便于高效的单次就诊修复程序。
这些实际优势转化为明确的临床意义。RM-CSM在需要缩短临床时间和简化操作的情况下是一种有效的替代方案。这些条件在儿童牙科中尤其相关，因为患者的配合度有限，治疗效率至关重要，同样适用于需要材料立即稳定放置的深洞或牙髓暴露情况。然而，考虑到我们的结果，当临床目标优先考虑最大生物活性或更稳健的长期修复反应时，传统的非RM-CSM仍然是金标准。
大多数分析中观察到的低异质性支持了纳入研究的方法学一致性。在少数结局中检测到的差异可能由评估的VPT类型、可复性与不可复性牙髓炎诊断差异、操作者依赖的技术差异、所用对照材料的异质性以及不同RM-CSM配方的共存所解释。仅限于与Biodentine比较的亚组分析显示异质性进一步降低，加强了主要发现的稳定性和可靠性。
本荟萃分析存在一些固有于现有证据的局限性。首先，定量分析的结论不能推广到所有树脂改性钙硅酸盐基水门汀生物陶瓷。尽管已引入几种较新的材料，如TheraCal PT、BioCal-CAP和Oxford ActiveCal CP，但这些配方的可用证据不足以保证进行荟萃分析。因此，本评价的定量结果仅适用于TheraCal LC，它是唯一有足够数量可比临床研究支持进行稳健统计评估的树脂改性材料。
对于纳入定量分析的研究，必须承认某些方法学限制。一些试验存在中度或高偏倚风险、相对较小的样本量和较短的随访期，这限制了对长期临床和生物学结果进行全面评估的能力。尽管VPT中可复性和不可复性牙髓炎的诊断标准以及成功定义已日益标准化，但研究间仍存在一些残留变异性。操作技术和修复方案的差异也可能导致观察到的异质性。
本荟萃分析仅关注恒牙。虽然这种方法避免了混合具有固有不同生物学和解剖学特征的人群，但它限制了研究结果对恒牙列的应用。乳牙表现出更大的牙本质通透性、更大的髓室、更快的炎症反应和独特的修复动力学。因此，树脂改性和非树脂改性钙硅酸盐基水门汀生物陶瓷在乳牙列中的行为不能直接从这些结果推断。需要在乳牙中进行专门的临床研究以确定其在儿童牙科中的性能。
鉴于这些局限性，未来的研究应优先考虑精心设计的随机临床试验，直接比较目前可用的主要RM-CSM材料——TheraCal LC、TheraCal PT、BioCal-CAP和Oxford ActiveCal CP——以阐明其相对的临床和生物学性能。需要至少三到五年的长期随访来评估随时间推移的真实修复稳定性。进一步的研究应纳入与当代牙髓疾病分类一致的标准化诊断标准，并包括补充性生物学结局，如定量生物标志物分析或牙髓活力参数。此外，对新兴的实验性RM-CSM（如已显示出有希望的体外和离体结果的Bis-GMA游离配方）进行人体临床测试，对于确定其转化潜力至关重要。
5. Conclusions
树脂改性钙硅酸盐基材料代表了一类有前景的材料，其采用主要得益于其良好的操作性能、加速的凝固动力学以及在以操作复杂性为特征的临床情况下的适用性。这些操作优势证明了它们在VPT中不断扩大的作用以及作为特定临床适应症替代方案的考虑。
尽管如此，目前可用的配方仍表现出显著的生物学限制。集体证据表明，树脂改性钙硅酸盐基材料尚未再现传统非树脂改性钙硅酸盐基材料所一致实现的生物相容性、钙离子释放或生物活性，后者仍然是最佳修复性能的基准。
在本荟萃分析中，TheraCal LC——唯一有足够临床证据支持的树脂改性材料——表现出与传统材料相当的短期成功率，但未能显示优越性，并且在牙本质桥形成方面能力有限。综上所述，研究结果强调，虽然树脂改性钙硅酸盐基材料提供了重要的实际优势，但当治疗目标是最大化生物活性、确保可预测的组织修复和促进持久的牙髓愈合时，传统的非树脂改性材料仍然是最合适的选择。
