《Cell Reports》：Gut microbiota induces mammary gland sIgA production to alleviate S. aureus mastitis
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本研究揭示了肠道菌群紊乱通过减少Muribaculum intestinale（M. intestinale）及其代谢产物γ-氨基丁酸（GABA），抑制mTOR通路驱动的巨噬细胞M2极化和B细胞分化，进而降低乳汁分泌型免疫球蛋白A（sIgA）水平，加剧金黄色葡萄球菌（S. aureus）诱导的乳腺炎。作者通过补充M. intestinale或GABA成功恢复sIgA并缓解乳腺炎，为靶向“肠-乳腺轴”防治乳腺炎提供了新策略。论文发表于《Cell Reports》，对畜牧业健康及黏膜免疫研究具有重要意义。
乳腺炎是威胁奶牛健康及乳制品安全的重大疾病，其中金黄色葡萄球菌（S. aureus）是常见的致病菌。临床上发现，即使饲养环境相同，奶牛对乳腺炎的易感性仍存在显著差异，且突然增加精饲料投喂会显著提高乳腺炎发病率。此前研究提示，肠道菌群紊乱可能与乳腺炎易感性相关，但具体机制不明。分泌型免疫球蛋白A（sIgA）作为乳汁中主要的免疫球蛋白，在乳腺黏膜免疫中发挥关键作用。然而，肠道菌群如何调控乳汁sIgA水平，进而影响乳腺炎发生，尚待深入解析。
本研究通过构建抗生素诱导的肠道菌群紊乱小鼠模型，结合多组学技术及分子生物学实验，系统阐明了M. intestinale-GABA-sIgA轴在抵御S. aureus乳腺炎中的核心作用。主要技术方法包括：利用16S rRNA测序分析肠道菌群结构；通过非靶向代谢组学筛选关键代谢物；运用流式细胞术检测免疫细胞分化；采用Western blot、ELISA、组织病理学等技术评估炎症反应、屏障功能及信号通路激活；通过基因工程菌构建及体外细胞模型验证因果机制。
Vancomycin increases the severity of mastitis induced by S. aureus
研究发现，万古霉素诱导的肠道菌群紊乱显著加重S. aureus引起的乳腺组织病理损伤、炎症因子（TNF-α、IL-1β）释放及血乳屏障通透性增加，而粪菌移植（FMT）可逆转上述效应。
Disturbance of gut microbiota by vancomycin results in decreased milk IgA levels and reduced IgA+ B cells
万古霉素处理导致乳汁sIgA水平下降，乳腺、肠道及派伊尔结（Peyer's patches）中IgA+B细胞数量减少，提示肠道菌群紊乱通过抑制B细胞分化损害黏膜免疫。
Changes in the gut microbiota after treatment with vancomycin
16S rRNA测序显示万古霉素处理组肠道菌群多样性显著降低，M. intestinale等有益菌丰度下降，且其丰度与sIgA水平呈正相关。
Supplementation of M. intestinale to mice increased sIgA levels and IgA+ B cell counts and alleviated S. aureus-induced mastitis
补充M. intestinale可恢复乳汁sIgA水平，促进IgA+B细胞分化，并显著缓解乳腺炎症状，证实M. intestinale的免疫保护作用。
Metabolite screening and pathway enrichment analysis
代谢组学分析发现万古霉素处理组肠道中GABA和谷氨酸（Glutamate, Glu）水平显著下降，KEGG富集提示mTOR信号通路异常。
Supplementation of GABA to mice increased sIgA levels and alleviated S. aureus-induced mastitis
外源补充GABA可提高sIgA水平，促进IgA+B细胞分化，并通过抑制NF-κB通路激活缓解乳腺炎，且该作用依赖mTOR通路。
M. intestinale protects against S. aureus-induced mastitis and increases sIgA levels by producing glutamate to promote GABA production by gut microbiota
基因组分析显示M. intestinale编码NADP特异性谷氨酸脱氢酶（NADP-GDH），可合成谷氨酸，为GABA生成菌（如Akkermansia）提供底物。构建表达NADP-GDH的工程菌（BL21(DE3)/pET-28a(+)-NADP-GDH）可模拟M. intestinale功能，提升肠道GABA水平，增强sIgA分泌并缓解乳腺炎。
GABA promotes M2 polarization of macrophages and B cell differentiation by activating the mTOR pathway
体外实验表明，GABA通过激活mTOR通路促进巨噬细胞M2极化，进而分泌TGF-β和IL-4驱动B细胞分化为IgA+浆细胞。mTOR抑制剂雷帕霉素（rapamycin）可阻断GABA的保护效应。
结论与意义
本研究首次揭示肠道菌群M. intestinale通过合成谷氨酸促进GABA生成，激活mTOR信号通路，驱动巨噬细胞M2极化及B细胞分化，进而提升乳汁sIgA水平，最终缓解S. aureus乳腺炎。该发现不仅阐明了“肠-乳腺轴”在黏膜免疫中的核心作用，还为开发基于益生菌（如M. intestinale）或代谢物（如GABA）的乳腺炎防治策略提供了理论依据。尽管研究未使用sIgA缺陷模型直接验证sIgA的必要性，但其多组学与功能实验数据充分支撑了GABA-mTOR-sIgA轴的科学性。未来可进一步探索该通路在奶牛临床中的应用潜力，推动畜牧业绿色健康发展。
