《Diseases》：Can DPP-4 Inhibitors Improve Glycemic Control and Preserve Beta-Cell Function in Type 1 Diabetes Mellitus? A Systematic Review
Abstract
背景/目的：旨在分析二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂对1型糖尿病（T1DM）患者血糖控制、胰岛素剂量和β胰腺功能（C肽）保存的影响。
方法：遵循系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行系统评价，在PubMed数据库中进行检索。共筛选出5项评估不同DPP-4抑制剂用于T1DM患者的随机临床试验，测量的参数包括糖化血红蛋白（HbA1c）、C肽、血糖达标时间/范围内时间（TIR）和每日胰岛素剂量。
结果：HbA1c在某些研究中显示显著降低，在其他研究中则无显著变化。一项研究中TIR有所增加（~77.87% → ~84.40%）。C肽在不同研究中显示出可变效应。胰岛素剂量未显示实质性减少。
结论：DPP-4抑制剂在T1DM中显示出对血糖控制和β细胞功能保存的适度益处，但由于方法学异质性，这些效果不一致。需要标准化研究来定义有益亚组和长期疗效。
1. Introduction
1型糖尿病（T1DM）占全球糖尿病病例的5–10%，发病率每年上升3–5%，尤其在青年中，2021年全球影响840万人。在美国，国家糖尿病统计报告（2024年）数据显示，有30.4万名20岁以下年轻人患有T1DM，这凸显了对胰岛素疗法补充疗法的需求，因为胰岛素疗法常常无法控制微血管并发症和血糖波动。尽管胰岛素疗法有所进展，但患者可能无法达到最佳血糖目标（糖化血红蛋白[HbA1c] < 7%），这凸显了对辅助疗法的需求。
DPP-4抑制剂和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RAs）均被临床指南推荐用于整个疾病谱的2型糖尿病（T2DM）患者的血糖管理。然而，对于许多患者，GLP-1RAs可能优于DPP-4抑制剂，因为前者能更大程度地降低HbA1c并减轻体重。在成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）中，DPP-4抑制剂西格列汀+胰岛素在保存残余β细胞功能方面显示出前景，荟萃分析报告了胰岛素剂量减少和血糖水平降低。
DPP-4抑制剂的使用被推荐是由于其双重作用机制，涉及增加肠促胰岛素GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌，以及其免疫调节潜力，即减少促炎性T辅助细胞（Th）1并增加调节性T细胞（Tregs）。最近研究表明这些药物可以保存LADA患者的残余β细胞功能。此外，其良好的安全性，低 hypoglycemia 风险和抗炎作用，使其成为辅助手段以减轻高风险患者的心血管和肾脏并发症。
因此，DPP-4抑制剂已被用作T1DM患者胰岛素疗法的辅助治疗，旨在调节血糖控制并保存胰腺β细胞的残余功能。DPP-4抑制剂阻止GLP-1和GIP的降解，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌。该机制提高GLP-1水平，减少Th1细胞，并增加Tregs，可能延迟β细胞自身免疫破坏。
这些发现强调了分子建模和基于结构的药物设计在识别糖尿病新治疗候选物方面的相关性，补充了关于DPP-4抑制剂作为T1DM辅助治疗的临床研究。此外，有证据表明DPP-4抑制可能改善T2DM患者的心血管参数，降低心血管死亡率。
然而，研究指出DPP-4抑制剂在T1DM中的益处有限，伴有HbA1c降低和血糖达标时间/范围内时间（TIR）的改善。然而，方法学异质性（可变剂量、研究持续时间和不同人群）限制了结果的一致性。T1DM中DPP-4抑制剂的试验分析了β功能的保存，而与维生素D或雷帕霉素的组合显示出协同效应。
在一项包含荟萃分析的系统评价中，观察到益处更明显于联合疗法（例如，维格列汀+雷帕霉素），伴有HbA1c降低，提示药物间的协同作用。这些发现强化了需要标准化研究来验证DPP-4抑制剂作为T1DM辅助剂的疗效，尤其是在具有保留残余β功能的亚组中。
虽然T1DM研究是近期的，但心血管和肾脏益处在T2DM中有充分记录。然而，在T1DM中，使用DPP4抑制剂可能具有显著的临床后果，包括微血管并发症（肾病、视网膜病变）减少、生活质量改善以及涉及降低住院和残疾相关成本的社会效益，尤其是在具有保留残余β功能的人群中，早期干预可以减缓疾病进展。
然而，关键差距仍然存在，包括缺乏对亚组影响（儿童与成人）的共识、缺乏长期研究（持续时间超过24个月）以及需要标准化结果（TIR、刺激后C肽）。因此，本研究旨在对当前关于DPP-4抑制剂对T1DM血糖控制（HbA1c、TIR）、胰岛素剂量和β细胞功能（C肽）影响的证据进行系统评价。
2. Materials and Methods
2.1. Study Design
本系统评价未在PROSPERO数据库中注册。然而，所有方法学步骤均按照系统评价和荟萃分析优先报告项目（PRISMA）指南进行，确保整个评价过程的透明度、可重复性和严谨性。研究问题通过PICO缩写构建，考虑：患有T1DM的儿童、青少年和成人为人群（Population）；使用DPP-4抑制剂为干预措施（Intervention）；不使用DPP-4抑制剂为对照（Comparator）；HbA1c、TIR、C肽值和胰岛素剂量为结局（Outcomes）。
2.2. Search Strategy and Database
主要检索于2025年5月5日前在PubMed/Medline进行。随后在Scopus和Cochrane图书馆进行了补充检索，但未产生任何额外研究纳入。考虑布尔运算符“OR”和“AND”，使用以下检索策略：（“Diabetes Mellitus, Type 1” OR “Type 1 Diabetes Mellitus” OR “T1DM” OR “IDDM” OR “Juvenile Diabetes” OR “Insulin-Dependent Diabetes Mellitus”） AND （“Dipeptidyl-Peptidase IV Inhibitors” OR “DPP4 Inhibitors” OR “Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors” OR “DPP-4 Inhibitors” OR “Sitagliptin” OR “Vildagliptin” OR “Saxagliptin” OR “Linagliptin” OR “Alogliptin”）。应用检索策略后，应用了以下过滤器：开放获取文本（免费全文）；人类；研究设计（临床试验、随机临床试验）。
2.3. Eligibility Criteria (Inclusion and Exclusion)
研究选择由两名评审员独立进行，他们根据PRISMA指南筛选标题、摘要和全文文章。使用PICO框架确定资格，纳入标准仅限于明确报告干预持续时间、指定所用DPP-4抑制剂类型和剂量并呈现至少一个相关结局（HbA1c、TIR、C肽水平或胰岛素剂量）的随机临床试验。在全文审查阶段，研究因以下原因被排除：非随机设计、缺乏目标结局、缺乏基线或干预后统计数据或无法获取全文。
2.4. Data Extraction
文章数据提取的过程呈现于图1。从文章中提取数据时考虑了以下信息：作者、样本量、样本特征、研究设计、干预或暴露、对照、结局和结果。结局根据测量、测量时刻和结果中呈现的统计学方法进行描述。结局变量的统计结果按比较组和测量时刻进行描述。
2.5. Risk of Bias and Assessment of the Quality of the Evidence
使用RoB 2工具（随机试验偏倚风险修订工具）评估偏倚风险，并使用Cochrane协作网建议的GRADE（推荐分级的评估、制定与评价）系统评估证据质量。
3. Results
应用检索策略和资格标准的选择过程结果见图1中的PRISMA流程图。
本系统评价基于五项选定的研究评估了DPP-4抑制剂对T1DM患者血糖控制（HbA1c和TIR）和胰腺胰岛素储备（C肽）的影响。纳入的研究包括异质性人群（儿童、青少年和成人），样本量不同，并采用随机对照试验（RCT）设计。
分析的研究调查了DPP-4抑制剂（如西格列汀、沙格列汀和维格列汀）对患有T1DM的儿童、青少年和成人血糖控制的影响，主要结局指标为HbA1c、C肽和TIR。
关于样本特征，研究纳入年龄11至65岁的T1DM儿童、青少年和成人，多数属于儿科和年轻成人年龄组。一些研究关注新近诊断的T1DM患者，而其他研究包括长期患病的T1DM患者。大多数研究中男女比例均衡。该评价未按年龄组对结局进行分层，限制了对儿科和成人患者差异反应的深入理解。未来研究应探索年龄特异性效应以指导个性化治疗策略。
关于研究设计，所有研究均为RCTs，其中一些是双盲和安慰剂对照。两项研究采用多中心设计。干预持续时间从3个月到24个月不等，允许评估急性和慢性效应。
偏倚风险评估显示，大多数研究在生成随机序列和报告结局方面呈现低偏倚风险，表明这些方面的方法学充分性。然而，在参与者/工作人员的盲法方面发现了关键问题，三项研究被归类为高风险，一项为不确定风险，可能影响结果的公正性。分配隐藏和结局评估盲法在一些研究中也呈现不确定分类，表明在控制表现和检测偏倚方面存在局限性。只有一项研究在所有领域保持低风险，成为方法学上最稳健的研究。
DPP-4抑制剂在T1DM患者中显示出对血糖控制的适度益处，伴有HbA1c降低（中等证据）和TIR增加（低证据），但由于方案异质性，结果不一致。C肽保存在不同研究中显示出可变效应（低证据），提示对β胰腺功能有潜在保护作用。胰岛素剂量的减少是微小的或不显著的（低证据）。然而，证据的总体质量受到方法学变异性、小样本量和缺乏长期研究的限制，强化了标准化结局和研究特定亚组的必要性。
4. Discussion
DPP-4抑制剂的干预主要包括联合疗法。使用安慰剂、单独常规胰岛素疗法或其他治疗方案作为对照。西格列汀以50 mg至100 mg的剂量使用，并与其他药物联合使用。
关于对HbA1c的影响，一些研究报告干预组HbA1c显著降低，尽管在其他研究中结果无统计学意义。在Yan等人的研究中，使用沙格列汀+维生素D24个月后观察到从~7.8%降至~7.4%。在Elbarbary等人的研究中，在使用连续胰岛素输注系统（胰岛素泵）的青少年中，使用西格列汀3个月后观察到从~7.23%降至~6.80%。然而，在Griffin等人的研究中，使用西格列汀12个月后并未显著改变HbA1c。
DPP-4抑制剂降低血糖和HbA1c的效应与内源性肠促胰岛素（GLP-1和GIP）水平增加有关，后者以葡萄糖依赖性方式刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素释放，并减少肝葡萄糖生成。此外，GLP-1延迟胃排空，减少碳水化合物吸收，并通过激活抗凋亡通路（cAMP/PKA）和诱导如PDX-1等转录因子（对细胞功能和再生至关重要）来促进胰腺β细胞存活。
这些组合机制改善了持续血糖控制，反映在降低的HbA1c水平上，且不增加低血糖风险。在通过TIR分析血糖变异性时，观察到西格列汀在青少年中TIR增加（~77.87% 至 ~84.40%），提示对日常血糖控制有益。TIR目前被认为是血糖控制临床监测的重要参数。研究发现TIR增加与视网膜病变和微量白蛋白尿风险显著降低相关。
TIR通过连续血糖监测（CGM）设备获得，定义为血糖保持在70–180 mg/dL目标范围内的时间百分比。TIR比HbA1c更准确地反映日常葡萄糖波动，从而实现更好的治疗调整。除了TIR，其他CGM指标，如低于范围时间（TBR）（识别与心血管和认知风险相关的低血糖事件）和高于范围时间（TAR）（表达与内皮损伤相关的餐后高血糖暴露），反映了允许分析代谢不稳定性的血糖变异性（GV）。
本评价报告了TIR结局，因为该指标日益被视为血糖控制的关键指标。与HbA1c不同，TIR提供对血糖变异性和日常波动的实时洞察，与微血管风险相关。未来评估T1DM中DPP-4抑制剂的临床试验应将TIR作为标准化结局纳入，以更好地捕捉治疗效果并提高临床相关性。
关于作为β细胞功能保存指标的C肽，一些研究强调了DPP-4抑制剂干预组中C肽的维持或下降减缓。在Yan等人的研究中，发现沙格列汀+维生素D组57.6%的患者在24个月后出现C肽反应，而对照组为37.2%；单独沙格列汀显示出对C肽保存有益的非显著趋势。在Bolla等人的研究中，任何组均无患者显示阳性C肽反应。
DPP-4抑制剂对C肽保存的影响也与肠促胰岛素GLP-1和GIP水平增加有关，后者刺激胰腺β细胞的存活和功能。GLP-1激活cAMP/PKA和PI3K/Akt通路，促进抗凋亡蛋白表达并减少炎症标志物。此外，数据表明GLP-1可能通过诱导如PDX-1和NeuroD1等对细胞分化和再生至关重要的转录因子来影响β细胞再生相关过程。
维生素D可能通过调节免疫、减少Th1/Th17细胞、增强Tregs和降低炎性细胞因子来增强DPP-4抑制剂的效果。雷帕霉素，一种mTOR抑制剂，通过阻断mTOR信号作用于互补通路，减少自身反应性T细胞的增殖，并诱导更大的免疫耐受，使得GLP-1的促存活效应占主导。
保存C肽可延长蜜月期，维持内源性胰岛素，并改善血糖控制。短期来看，这降低了血糖变异性和严重低血糖风险；长期来看，这与微血管并发症（肾病、视网膜病变）减少和较低心血管风险相关。
DPP-4抑制剂除了通过增加GLP-1和GIP改善血糖控制外，还发挥显著的免疫调节效应，调节T1DM发病机制中的关键T细胞亚群。这些药物减少Th1和Th17的活性，后者与产生促炎细胞因子如干扰素（IFN）-γ和白介素（IL）-17有关，这些细胞因子延续胰腺β细胞的自身免疫破坏。
同时，DPP-4抑制剂促进Tregs的扩增，后者抑制不适当的免疫反应并恢复免疫耐受，这一机制得到在实验模型和人类中使用DPP-4抑制剂后Tregs比例增加的研究的证实。这种抑制炎症通路和刺激调节的双重性，使其区别于其他处于研究中的T1DM疗法。
DPP-4抑制剂被建议在不引起广泛免疫抑制的情况下调节T细胞平衡。虽然IL-2疗法促进Tregs扩增，但存在同时激活效应T细胞的风险，限制了其安全性。DPP-4抑制剂则可能通过增加Tregs对该细胞因子的敏感性来间接调节IL-2通路，潜在地增强其抑制功能而不激活促炎淋巴细胞。
关于抗炎分子，DPP-4抑制剂干扰趋化因子（如基质衍生因子[SDF-1]）的降解，后者调节免疫细胞迁移，并减少巨噬细胞和树突状细胞中促炎细胞因子（肿瘤坏死因子α[TNF-α]、IL-6）的表达。这将其潜力扩展到T1DM之外，有证据表明其在类风湿关节炎和系统性硬化症等自身免疫性疾病中有益。
产生IFN-γ的Th1细胞是T1DM自身免疫反应的核心，而Tregs充当免疫“刹车”。Th1主导的失衡标志着疾病进展。DPP-4抑制剂部分纠正这种失衡，不仅通过抑制Th1/Th17分化，还通过调节如CD26/腺苷通路（调节淋巴细胞内信号传导）等通路来 favor Tregs的稳定性。
通过调节细胞因子和细胞相互作用，DPP-4抑制剂可能在早期T1DM中作为有价值的辅助手段，此时β细胞保存仍有可能。生理上，C肽的保存提示DPP-4抑制剂可能延迟β细胞的自身免疫破坏，这一机制也在T1DM患者中使用GLP-1激动剂的研究中观察到。
C肽在胰岛素原切割过程中与胰岛素等摩尔释放，作为内源性胰岛素生产的间接标志物，反映胰腺β细胞的残余活性。其在T1DM患者中的保存提示DPP-4抑制剂和GLP-1激动剂可能干扰由失调免疫反应介导的自身免疫破坏进程。因此，通过DPP-4抑制剂或GLP-1受体激动剂增加的GLP-1，被建议通过多种协同机制保护β细胞。此外，数据表明GLP-1可能促进Treg扩增并限制Th1/Th17分化，重新平衡免疫谱。
一些结果表明，接受DPP-4抑制剂治疗的T1DM患者每日胰岛素剂量略有减少。在Bolla等人的研究中，干预组的胰岛素剂量从~0.59 IU/kg/天变为~0.51 IU/kg/天。减少胰岛素使用可降低低血糖风险，但其临床相关性在β细胞储备低的长期T1DM中有限。
GLP-1对胰高血糖素的抑制是生理性的，防止葡萄糖稳态紊乱。与磺脲类药物不同，DPP-4抑制剂低血糖风险较低，在胰岛素泵方案中更安全。然而，与胰岛素联用需要监测，因为减少外源性胰岛素剂量可能不足以补偿晚期T1DM患者的血糖变异性。
Griffin等人研究中有限的HbA1c影响可能反映了疾病变异性，在如LADA患者中反应更好。此外，许多试验的短持续时间限制了对长期效应的评估，这对慢性T1DM至关重要。与先前系统评价的比较突出了进展，但也存在关于需要标准化结局（如TIR和刺激后C肽）以进行稳健分析的持续差距。关于理想亚组的共识也仍然缺乏。
DPP-4抑制剂的效果不一致，可能由于人群和治疗方案的差异。治疗组合的变异性也可能影响结果。药物组合使得分离DPP-4抑制剂效应复杂化，尽管它们可能增强血糖控制和C肽保存。与其他药物的治疗组合使得直接比较困难，并可能解释结果的不一致性。
Limitations and Results Considerations
本评价的局限性包括排除观察性研究（后者可能提供长期安全性的见解），以及缺乏心血管和肾脏结局的数据（在T2DM中有充分研究，但在T1DM中有限）。此外，与其他疗法的组合尽管有前景，但需要进一步调查和更精细的研究设计。考虑到偏倚风险，几项纳入的研究在盲法和分配隐藏方面存在局限性，提示潜在偏倚。这些方法学弱点在解释总体结果时应予以考虑。方法学变异也阻止了对纳入试验进行荟萃分析。
本系统评价仅纳入五项RCTs，限制了研究结果的普适性。研究数量少反映了当前缺乏调查T1DM中使用DPP-4抑制剂的高质量临床试验。因此，得出的结论必须谨慎解读。有限的样本量、短的随访持续时间以及研究设计的变异性进一步制约了证据的稳健性。未来研究应优先考虑采用标准化结局指标的多中心、长期RCTs，以更好地评估DPP-4抑制剂在不同T1DM人群中的疗效和安全性。
本评价的一个主要局限性是纳入研究间干预措施的异质性。试验评估了不同的DPP-4抑制剂（例如，西格列汀、沙格列汀、维格列汀），以不同剂量给药，并且常与其他药物如维生素D或雷帕霉素联合使用。这些药理学方法、治疗持续时间和治疗组合的差异使直接比较复杂化，并阻碍得出统一结论的能力。虽然一些组合在β细胞保存和血糖控制方面显示出有前景的效应，但研究间缺乏标准化限制了对结果的可解释性和可重复性。未来试验应标准化方案以允许更强的比较。
本系统评价的结果部分证实了先前一项评价的发现，该评价报告了T1DM患者HbA1c降低，并且DPP-4抑制剂的疗效不仅取决于其主要作用机制（增加GLP-1和GIP），还取决于免疫调节和抗炎效应，如减少促炎Th1和增加Tregs。然而，在临床实践中，DPP-4抑制剂可被视为具有残余β功能患者的潜在辅助手段，但由于其持久性和在儿科人群中风险的不确定性，采用时需谨慎。
5. Conclusions
DPP-4抑制剂作为T1DM的辅助治疗可能提供适度益处，尤其是在具有残余β细胞功能的患者中。一些研究观察到HbA1c、TIR和C肽水平的改善。然而，总体证据仍然受限于小样本量、短随访持续时间和方法学异质性。根据GRADE评估，证据质量从低到中等不等，强调在解释这些发现时需要谨慎。未来的RCTs应采用标准化结局指标并探索特定亚组，以更好地定义DPP-4抑制剂在T1DM中的临床效用和长期安全性。
