《iScience》：Combined prostate cancer vaccine plus immune checkpoint inhibition synergizes to eliminate prostate cancer
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本研究针对前列腺癌对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率低的临床难题，开发了腺病毒双价疫苗Ad-PS2（靶向PSA与PSCA抗原）联合抗CTLA4疗法。在免疫健全小鼠模型中，该组合方案可完全清除已建立肿瘤，并诱导长期免疫记忆，显著优于单一疗法。机制上，联合治疗通过增强CD8+T细胞肿瘤浸润与重塑免疫抑制微环境实现协同增效，为前列腺癌免疫联合治疗提供了新策略。
前列腺癌作为男性最高发的非皮肤恶性肿瘤，在进入去势抵抗性阶段（CRPC）后治疗选择有限，患者生存期通常不足3年。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在黑色素瘤、非小细胞肺癌等领域取得突破，但前列腺癌因其“冷肿瘤”特性（如T细胞浸润不足、免疫抑制微环境）对ICIs响应不佳。既往研究提示，癌症疫苗可通过激活肿瘤特异性T细胞逆转免疫耐受，但单药疗效有限。因此，如何通过联合策略突破前列腺癌的免疫治疗瓶颈成为关键科学问题。
本研究基于腺病毒载体平台开发了双价疫苗Ad-PS2，同时靶向前列腺特异性抗原（PSA）和前列腺干细胞抗原（PSCA），旨在协同免疫检查点阻断增强抗肿瘤免疫。团队通过皮下接种表达人PSA与PSCA的小鼠前列腺癌细胞系RM11构建移植瘤模型，在肿瘤生长至60–70 mm3后分组干预：单用Ad-PS2疫苗、单用抗CTLA4抗体（αCTLA4）、单用抗PD-1抗体（αPD1）或联合治疗，定期监测肿瘤体积与生存期，并通过免疫组化、血清生化分析及组织病理学评估疗效与安全性。
主要技术方法
- 1.
动物模型构建：使用BALB/c雄性小鼠接种RM11前列腺癌细胞系（表达人PSA与PSCA）建立同源肿瘤模型。
- 2.
免疫治疗方案：Ad-PS2疫苗（1×108pfu）单次皮下注射，联合αCTLA4或αPD1抗体（100–300 μg/次）腹腔注射，设置多剂量与时间序贯方案。
- 3.
免疫细胞浸润分析：通过自动化免疫组化（IHC）检测肿瘤组织中CD8+T细胞、FoxP3+Treg细胞及CD163+肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的空间分布与数量。
- 4.
安全性评估：对心、脾、肾、肝进行H&E染色病理学检查，并通过血清生化指标（如ALT、AST、ALP等）评估毒性。
Combination therapy of Ad-PS2 vaccine with ICIs
Ad-PS2联合低剂量αCTLA4可诱导已建立肿瘤完全消退，且100%小鼠长期无瘤生存；而αPD1单药或联合Ad-PS2均无显著疗效。进一步剂量优化表明，αCTLA4（100–300 μg）与Ad-PS2联用均能加速肿瘤清除，且提前给予αCTLA4可增强疗效。
Ad-PS2 vaccine induces CD8 T cell infiltration into the tumors
Ad-PS2单药或联合αCTLA4显著增加肿瘤内CD8+T细胞浸润，并减少FoxP3+Treg细胞与CD163+TAMs在瘤床内的分布（后者向肿瘤外周迁移）。αPD1治疗组未见CD8+T细胞募集增强。
Vaccine-induced histopathological changes and biochemical analysis
Ad-PS2单药或联合治疗组小鼠的心、脾、肾未见病理损伤，但肝脏出现淋巴细胞浸润（无坏死迹象）。血清生化指标（ALT、AST等）均在正常范围，提示联合治疗安全性可控。
结论与意义
本研究表明Ad-PS2疫苗通过激活PSA/PSCA特异性CD8+T细胞应答，联合CTLA4阻断剂重塑肿瘤微环境，协同克服前列腺癌的免疫治疗抵抗。该策略不仅实现肿瘤完全消退和长期免疫记忆，还通过低剂量CTLA4抑制剂降低毒性风险，为临床转化提供了重要依据。研究发表于《iScience》，为前列腺癌的联合免疫治疗奠定了 preclinical 基础。
