《Molecular Therapy Methods & Clinical Development》：Case study of resecabtagene autoleucel in a subject with diffuse cutaneous systemic sclerosis treated in the RESET-SSc trial
编辑推荐：
本刊推荐：针对现有疗法难以实现持久缓解的难治性弥漫性皮肤系统性硬化症(dcSSc)，研究人员开展了首项评估全人源CD19-CAR T细胞疗法(resecabtagene autoleucel)的I/II期临床试验(RESET-SSc)。结果显示单次输注后患者出现短暂性细胞因子释放综合征(CRS)和中性粒细胞减少症但均获有效控制，B细胞在外周血和次级淋巴组织中完全清除，抗RNA聚合酶III抗体降至检测下限。随访9个月期间，患者皮肤厚度(mRSS)显著改善、肺功能稳定提升并实现无免疫抑制剂持续缓解，为B细胞靶向治疗自身免疫病提供了全新范式。
在风湿性疾病领域，系统性硬化症（systemic sclerosis, SSc）始终是临床医生面临的重大挑战。这种罕见的慢性自身免疫性疾病具有复杂的发病机制，其死亡率高居所有风湿病之首。患者体内会产生针对自身组织的特异性抗体，如抗RNA聚合酶III（anti-RNA polymerase III）抗体，导致进行性皮肤纤维化、内脏器官纤维化和弥漫性纤维增生性血管病变。特别是弥漫性皮肤型系统性硬化症（dcSSc）患者，不仅会出现躯干和四肢近端的广泛皮肤增厚，更易早期出现内脏并发症，疾病进展速度更快。尽管现有治疗手段如霉酚酸酯（mycophenolate mofetil）和利妥昔单抗（rituximab）能够在一定程度上控制病情，但多数患者仍无法获得不依赖长期免疫抑制的持久临床反应，预后极不理想。
面对这一困境，研究人员将目光投向了近年来在肿瘤治疗领域取得突破性进展的嵌合抗原受体T细胞（CAR T）技术。既然异常活化的B细胞在SSc发病机制中扮演关键角色，那么通过CAR T细胞深度清除CD19+B细胞，是否能够从根本上重置患者的免疫系统，实现疾病缓解？在这一科学假设驱动下，研究团队开展了RESET-SSc临床试验（NCT06328777），评估全人源CD19-CAR T细胞疗法resecabtagene autoleucel（rese-cel）在dcSSc患者中的安全性和有效性。
本研究报道的是一位66岁女性dcSSc患者，她已有两年病史，尽管接受了包括霉酚酸酯、羟氯喹和试验性brentuximab vedotin在内的多种治疗，皮肤评分（mRSS）和健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI）仍持续恶化。在停用所有免疫抑制剂并接受氟达拉滨（fludarabine）和环磷酰胺（cyclophosphamide）预处理后，患者接受了每公斤体重1×106个CAR T细胞的单次输注。
关键技术方法
研究采用单中心病例分析设计，通过流式细胞术监测外周血B细胞清除与重建动态，利用数字PCR（dPCR）定量追踪CAR T细胞扩增情况。通过免疫组化和空间转录组测序（10x Xenium平台）评估淋巴结B细胞清除效果，采用电化学发光法（MSD）检测血清细胞因子谱变化，并通过ELISA和Luminex技术分别监测自身抗体和疫苗抗体的动态变化。
临床安全性与有效性结果
不良事件可控：输注后第7天出现4级中性粒细胞减少，经单次G-CSF治疗后迅速恢复；第9天发生2级细胞因子释放综合征（CRS），表现为发热和短暂性低血压，通过静脉补液和吲哚美辛处理后2天内完全缓解，未使用托珠单抗（tocilizumab），未出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。
皮肤病变显著改善：改良Rodnan皮肤评分（mRSS）从基线42分降至36周时的28分，身体各区域皮肤厚度均明显减轻（图1B, 1C）。
肺功能稳定提升：百分预测用力肺活量（FVC）和肺一氧化碳弥散量（DLCO）在输注后12周即显示改善，24周时维持稳定，胸部CT显示间质性肺病趋于稳定（图1H）。
多维度临床指标向好：HAQ-DI、医师和患者总体评估（PGA/PtGA）、疼痛数字评分（NRS）和慢性病治疗功能评估-疲劳量表（FACIT-F）评分均呈现持续改善趋势（图1D-1G）。输注后12周起实现无药物修订版系统性硬化症复合反应指数（rCRISS-25）持续应答。
血管形态学证据：甲褶毛细血管镜（NFC）显示，24周后异常形态毛细血管数量减少，毛细血管密度增加，提示血管结构趋于稳定（图1I）。
CAR T细胞动力学特征
输注产品组成：CAR+T细胞占65.0%，其中CD4+为主（90.6%），中央记忆表型（CCR7+CD45RA-CD95-）占89.6%（图2A）。体外实验中CD4+和CD8+CAR T细胞均表现出相似杀伤活性（图2B）。
体内扩增模式：输注后CAR T细胞于第13天达到峰值浓度（76 cells/μL），此时循环中CAR T细胞以效应记忆性CD8+T细胞为主（96.3%表达HLA-DR），与输注产品表型显著不同（图2A, 2C）。
细胞因子动态：血清IFN-γ于第8天率先升高（523.5 pg/mL），随后IL-6、IP-10（CXCL10）和IL-12p40在第13天与CAR T细胞峰值同步达到高峰，提示髓系细胞对T细胞活化的应答反应（图2D）。
B细胞清除与重建规律
深度清除：外周血B细胞于第13天完全消失，持续至第28天；同期腹股沟淋巴结活检显示CD19+B细胞减少>99%，而CD3+T细胞和CD38+浆细胞数量保持稳定（图3A, 3D）。
BAFF显著升高：血清B细胞活化因子（BAFF）水平在B细胞清除期升高约18倍，峰值接近70,000 pg/mL，显著高于既往B细胞清除抗体报道水平（图3B）。
有序重建：第8周起外周出现过渡幼稚B细胞，24周时以成熟幼稚B细胞（CD24+CD38+）为主，符合骨髓来源B细胞再生模式（图3E, 3F）。
抗体选择性变化：抗RNA聚合酶III抗体从>150 U（强阳性）降至<20 U（检测下限），而疫苗相关抗体滴度维持稳定，证实CAR T细胞可清除自身反应性B细胞/短寿浆细胞，但不影响长效浆细胞介导的保护性免疫（图3H, 3I）。
研究结论与意义
本病例首次在I/II期临床试验框架下证实全人源CD19-CAR T疗法在难治性dcSSc中的可行性。研究通过多维度监测揭示其作用机制：rese-cel能同时清除外周和淋巴组织B细胞，诱导自身抗体消失而不损及保护性免疫，伴随血清BAFF显著升高这一新型药效动力学标志物。临床改善与深度B细胞清除同步出现，且在停用所有免疫抑制剂后维持9个月，为自身免疫病治疗从慢性抑制向一次性治愈转变提供了概念验证。该研究发表于《Molecular Therapy: Advances》，为更大规模临床试验奠定基础，有望重塑SSc治疗格局。
