《Journal of Leukocyte Biology》：Biodegradable microparticles promote anti-inflammatory innate immune memory though a size- and mTOR dependent process
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本研究揭示了可生物降解PLGA颗粒通过尺寸特异性（1-2μm）激活mTOR信号通路，诱导巨噬细胞代谢重编程（增强氧化磷酸化），建立持久抗炎免疫记忆的新机制。该发现为设计靶向免疫代谢的抗炎生物材料提供了理论依据，对慢性炎症性疾病治疗具有重要转化价值。
在生物医学领域，可降解高分子材料如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）被广泛应用于药物递送和组织工程。然而，这些材料与免疫系统的相互作用机制尚未完全阐明。特别值得注意的是，纳米/微米颗粒的物理特性（如尺寸）如何影响先天免疫细胞的长期功能编程，是当前研究的空白领域。传统观点认为先天免疫记忆主要表现为促炎反应增强，但能否通过生物材料诱导抗炎记忆表型，对治疗慢性炎症疾病具有重大意义。
研究人员通过系统研究不同尺寸PLGA颗粒（0.2-20μm）对骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）的免疫调节作用，发现1-2μm颗粒能特异性诱导抗炎细胞因子IL-1Ra（白细胞介素1受体拮抗剂）分泌，且该过程依赖mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1）信号通路。更有趣的是，这种免疫调节能形成持久记忆——经PLGA处理的巨噬细胞在7天后再次接受TLR（Toll样受体）激动剂刺激时，仍保持增强的抗炎反应能力。该研究发表于《Journal of Leukocyte Biology》，为智能免疫调节生物材料设计提供了新思路。
关键技术方法包括：采用不同尺寸PLGA颗粒（0.2-20μm）体外刺激小鼠BMDMs；通过ELISA（酶联免疫吸附测定）检测细胞因子分泌；利用Seahorse能量代谢分析系统评估细胞代谢重编程；使用mTORC1特异性抑制剂雷帕霉素进行信号通路验证；建立体内训练模型（小鼠胫骨前肌注射PLGA颗粒后分离骨髓细胞进行再刺激实验）。
PLGA颗粒增强巨噬细胞抗炎细胞因子分泌的尺寸依赖性
研究发现1-2μm PLGA颗粒能显著促进BMDMs分泌IL-1Ra（图1A），且呈浓度依赖性（附图1A）。1μm颗粒处理12/18小时后，Il1rn基因表达显著上调（附图1B-C）。当与LPS（脂多糖）共刺激时，1-2μm颗粒组IL-1Ra分泌量较单独LPS组提高2倍（图1E），IL-10分泌也呈上升趋势，但促炎因子IL-6/TNF-α未受影响（图1F-H）。
1-2μm PLGA微粒训练BMDMs维持抗炎细胞因子分泌和有氧代谢
建立7天训练模型（图2A）发现，0.5-2μm颗粒训练的BMDMs经LPS/PAM3CSK4再刺激后，IL-1Ra分泌量显著增加（2μm组提高2.5倍）（图2B），IL-10分泌提升1.8倍（图2C），而IL-6/TNF-α无变化（图2D-E）。代谢分析显示1μm颗粒训练组基础耗氧率（OCR）显著升高（图2F/H），但细胞外酸化率（ECAR）不变（图2G/I），表明代谢向氧化磷酸化偏移，与β-葡聚糖训练组的糖酵解增强特征截然不同。
2μm PLGA颗粒肌内注射增强骨髓细胞抗炎能力
小鼠肌内注射2μm PLGA颗粒7天后，分离骨髓细胞经热灭活结核分枝杆菌（hkMtB）再刺激，IL-1Ra和IL-10分泌量较PBS对照组显著增加（图3B-C），而IL-1β无变化（图3D），证明颗粒可诱导系统性抗炎记忆。
PLGA颗粒诱导抗炎训练依赖mTORC1信号
雷帕霉素预处理完全抑制了1-2μm颗粒诱导的IL-1Ra分泌（图4A-B），但对LPS诱导的IL-1Ra影响有限（图4C）。在训练模型中，mTORC1抑制使BMDMs丧失再刺激后高分泌IL-1Ra/IL-10的能力（图4E-F），基础OCR回升至未训练水平（图4I/K），证实mTORC1是抗炎训练的核心调控因子。
该研究首次报道可降解生物材料可通过尺寸特异性机制诱导抗炎天然免疫记忆。1-2μm PLGA颗粒通过激活mTORC1信号，驱动巨噬代谢向氧化磷酸化偏移，建立持久抗炎表型。这种"训练耐受"不同于经典促炎训练，为治疗类风湿关节炎（RA）等IL-1信号通路相关疾病提供了新策略。研究结果强调了生物材料物理特性在免疫编程中的决定性作用，为开发兼具药物递送与免疫调节功能的智能材料奠定基础。
