一种新型磺酰腙衍生物的合成、结构表征及计算机辅助药物设计研究：针对SARS-CoV-2的抗病毒活性

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Structural Characterization, and In Silico Drug Design Studies of a Novel Sulfonyl Hydrazone Derivative Against SARS-CoV-2

本研究成功合成并表征了磺酰肼衍生物IBSH，通过IR、1H/13C NMR光谱确认其结构。DFT计算表明该化合物具有4.638 eV的HOMO-LUMO能隙和显著的电荷转移稳定化作用，分子对接显示其对SARS-CoV-2宏域蛋白（6WCF）的 binding energy达-8.5 kcal/mol，优于现有药物。ADMET分析证实其具有良好药物相似性（LogP=3.52, TPSA=66.91 ?2），且显示潜在抗病毒和抗炎应用价值。

　　

R. Madhu Babu | Natrayan Lakshmaiya

研究与创新部，Saveetha工程学院，SIMATS，金奈，泰米尔纳德邦 602105

摘要

合成了一种新型的磺酰腙衍生物（IBSH，C??H??N?O?S），并通过红外光谱（IR）、1H核磁共振（1H NMR）和13C核磁共振（13C NMR）对其结构进行了确认。关键的红外光谱特征位于3423 cm?1（N–H）、1676–1655 cm?1（C=N）和1362/1183 cm?1（S=O）处，这些特征支持了目标分子的成功形成。密度泛函理论（DFT）研究（B3LYP/6-311++G(d,p)）显示与实验几何结构吻合良好，强n→π*（E(2)高达61.13 kcal·mol?1）和O→σ*电荷转移的稳定作用得到了NBO分析的证实。HOMO–LUMO能隙（ΔE = 4.638 eV）表明该化合物具有较好的稳定性及适度的反应性，而MEP和Mulliken电荷分布显示其具有多个适合与蛋白质进行氢键结合和π–π堆叠的供体-受体区域。非线性光学（NLO）研究表明其偶极矩为6.65 D，极化率为2.08 × 10?33 esu，超极化率为1.18 × 10?3? esu，这些数值明显高于尿素，证实了其强大的分子内电荷转移能力。与SARS-CoV-2大结构域蛋白（6WCF）的分子对接实验显示IBSH的结合能为-8.5 kcal/mol，优于羟氯喹（-6.0 kcal/mol），且接近天然配体的结合能（-9.1 kcal/mol）。IBSH与Ala124和Leu126形成了稳定的氢键（3.47–4.21 ?），同时与Phe132、Phe156和Ile23发生了π–π相互作用和疏水相互作用。分子动力学模拟（100 ns）显示RMSD值稳定（4–6 nm），关键残基处的RMSF降低，氢键持续存在（1–2个稳定氢键），Rg值较小（1.49–1.54 nm），进一步证实了IBSH–6WCF复合物的结构稳定性。ADMET预测表明该化合物具有类药性，Log P = 3.52，TPSA = 66.91 ?2，分子量（MW）为316.42 g/mol，肠道吸收率高（91.03%），溶解度中等，但难以通过血脑屏障（BBB）。毒性分析显示其全身毒性有限，但对中枢神经系统（CNS）有中等风险。综上所述，结合光谱学、计算化学、分子对接和ADMET的结果表明IBSH是一种具有良好稳定性、强结合亲和力、类药性和潜在治疗前景的先导化合物。

引言

冠状病毒疾病（COVID-19）对老年人的影响尤为严重，尤其是那些患有糖尿病、高血压、肥胖和慢性肾病等基础疾病的老年人[1,2]。尽管疫苗开发和治疗干预方面取得了显著进展，但目前仍缺乏能够预防或减少SARS-CoV-2感染长期并发症的有效小分子药物。此外，越来越多的证据表明COVID-19是一种多系统疾病，不仅影响呼吸系统，还影响心血管、肾脏、肝脏和神经系统[3]。因此，发现具有改进选择性和治疗潜力的新型抗病毒骨架仍然是全球面临的紧迫挑战。在此背景下，磺酰腙衍生物作为一类多功能药效团体，展现出广泛的生物医学应用价值。从结构上看，这类分子同时含有磺酰基（–SO?–）和腙基（–CONH–N=CH–），赋予了它们高稳定性、电子多样性和强氢键结合能力。磺酰基和腙基功能的结合增强了亲脂性，促进了金属配位，并通过π–π堆叠和静电作用实现了与生物靶标的有效相互作用[4],[5],[6]。 除了其合成灵活性和光电潜力[7],[8],[9],[10],[11],[12],[13]外，磺酰腙衍生物还表现出广泛的药理活性。最新研究显示它们具有抑制肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡的强抗癌作用[14]，通过调节α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶发挥显著的抗糖尿病作用[15]，以及通过清除自由基和螯合金属表现出显著的抗氧化作用[16]。此外，某些磺酰腙衍生物对耐药细菌具有强抗菌[17,18]和抗结核[19]效果，还有一些表现出抗胆碱酯酶[20]和抗真菌[21]作用，显示出其神经保护和抗真菌潜力。重要的是，某些衍生物还显示出抗病毒活性，包括与SARS-CoV-2相关的病毒蛋白酶和聚合酶的抑制作用[22]。 密度泛函理论（DFT）等理论方法在现代药物设计中变得不可或缺，可用于阐明分子结构和预测电子性质。DFT能够准确评估几何参数、电荷分布、前线分子轨道（FMOs）和静电势能图，从而提供关于反应性、稳定性和非共价相互作用的见解[23],[24],[25]。特别是HOMO–LUMO能级直接关联化合物的电子跃迁和反应性，进而影响其药理行为。静电势能图谱有助于识别分子内的亲核和亲电区域，为预测与生物靶标的结合模式提供依据。 基于这些考虑，本研究报道了一种新型磺酰腙衍生物（IBSH）的高产合成。其分子结构通过FT-IR、1H NMR和13C NMR光谱进行了实验验证，其电子和结构特性通过DFT计算进行了研究。此外，还利用分子对接和分子动力学模拟评估了该化合物与SARS-CoV-2大结构域蛋白（PDB ID: 6WCF）的结合亲和力和稳定性。结合光谱学、计算化学、分子对接和药代动力学（ADMET）分析，为评估该化合物作为新型抗病毒骨架的潜力提供了全面框架。

材料与测量

反应进程通过薄层色谱（TLC）使用硅胶-G板进行监测，使用10%硫酸（H?SO?）作为显影剂来观察斑点。产物通过硅胶（60–120目）柱层析进行纯化。傅里叶变换红外（FT-IR）光谱在4000–500 cm?1范围内使用KBr颗粒在PerkinElmer光谱仪上记录。核磁共振（NMR）光谱

光谱技术

合成的磺酰腙的结构通过红外光谱（IR）、1H核磁共振（1H NMR）和13C核磁共振（13C NMR）进行分析确认。红外光谱显示3423 cm?1处有宽的N–H伸缩峰，3052 cm?1附近有芳香族C–H吸收峰，2962–2867 cm?1之间有脂肪族C–H伸缩峰。1676–1655 cm?1处的强峰归属于偶氮甲烷（C=N）基团，而醛基C=O伸缩峰的缺失证实了完全缩合。特征性的S=O吸收峰出现在1362和1183 cm?1处

结论

本研究成功合成并表征了一种磺酰腙衍生物（IBSH），并评估了其结构、电子和药理性质。光谱学和DFT分析证实了其分子结构，NBO研究显示了强电荷转移稳定作用，FMO分析揭示了适中的HOMO–LUMO能隙（4.638 eV），表明其具有平衡的稳定性和反应性。高偶极矩（6.65 D）和超极化率（1.18 × 10?3? esu）表明

数据可用性

数据可应要求提供。

CRediT作者贡献声明

R. Madhu Babu：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原始草稿，方法学设计。Natrayan Lakshmaiya：撰写 – 审稿与编辑，监督，实验研究。