综述：金属免疫疗法中的锰：从分子靶点到材料工程及转化治疗

《Nano Today》：Manganese in metalloimmunotherapy: From molecular targets to material engineering and translational therapeutics

锰离子通过激活cGAS/STING通路调控免疫应答，在抗肿瘤、抗病毒及抗菌中展现潜力，但存在生物降解快、透膜性差和毒性等问题，需依赖纳米控释技术实现精准递送与疗效优化。

　　

Jiale Xie | Siqi Wang | Haosen Zhao | Jiali Wang | Jie Liu | Ran Wei | Xudong Wang | Yujing Li

教育部重点实验室，北京工业大学医学技术学院，北京 100081，中国

摘要

免疫疗法通过使用免疫细胞、抗体和疫苗来调节免疫系统，在维持人类健康方面发挥着关键作用。在新兴的治疗方式中，基于金属的免疫疗法利用金属、金属离子和金属化合物的免疫调节特性，在疾病干预方面显示出潜力。具体而言，Mn²⁺已被证明能够强烈激活cGAS/STING信号通路，这是先天免疫激活的关键途径，对免疫治疗策略至关重要。尽管具有这些优势，但游离Mn²⁺的临床应用受到三个主要限制的严重阻碍：体内快速降解、作为亲水性阳离子的跨膜渗透性差以及潜在的细胞毒性。为了解决这些瓶颈，已经开发出了先进的控释技术，以实现Mn²⁺在生物系统中的时空调控，从而提高治疗效果并减少脱靶效应。在这篇综述中，我们深入探讨了锰离子调节免疫反应的复杂分子机制，并研究了用于制造基于锰的材料的尖端技术。随后，我们讨论了基于锰的材料在抗病毒、抗菌和抗癌应用中的最新研究。通过全面的比较分析，这篇综述旨在激发基于锰的免疫疗法的下一代研究，揭示其在跨学科领域的变革潜力，从而推动转化医学的范式转变。

引言

免疫疗法利用免疫细胞[1]、[2]、[3]、抗体[4] [5]和疫苗[6] [7]来增强免疫反应，对包括恶性肿瘤和传染病在内的广泛疾病显示出疗效。随着时间的推移，免疫疗法已经发展成为一个多样化的治疗范式，例如免疫检查点抑制剂[8] [9] [10]和嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法[11] [12] [13]。这些进步显著扩展了患者的治疗选择，为患者带来了新的希望。然而，在其临床应用中仍存在重大挑战，包括选择性有限、疗效不足以及免疫毒性的风险和高成本。

为了解决这些挑战，金属免疫疗法作为一种有前景的策略应运而生，它利用了金属离子介导的免疫调节机制。这一进展得益于对金属离子在调节免疫反应中关键作用的理解不断加深。金属离子对于免疫通路的调节至关重要[14]，这使金属免疫疗法与其他免疫治疗方法区分开来。金属免疫学强调了金属离子的免疫调节功能，例如：（1）cGAS-STING信号传导（Mn²⁺和Zn²⁺）[15] [16]；（2）病原体-宿主相互作用（Fe^2+/3+、Zn²⁺、Mn²⁺和Cu²⁺）[17] [18]；（3）T细胞激活（Ca²⁺）[19] [20]；（4）干细胞维持（K⁺）[21] [22]；（5）炎症小体激活（K⁺、Ca²⁺和Na⁺）[23] [24] [25]。这些发现促进了金属免疫疗法的发展，该领域致力于利用金属离子进行靶向免疫调节[26] [27]。总体而言，这些进步为设计具有更高精度和疗效的基于金属离子的免疫治疗药物奠定了基础。在这些金属离子中，锰（Mn²⁺因其在中枢生理稳态维持和免疫调节效应（包括先天免疫激活、抗菌活性和抗肿瘤反应）中的多种作用而受到特别关注。

锰是一种必需的无机微量营养素，在人体组织中的浓度范围为0.3至2.9 mg/kg，主要以二价形式（Mn²⁺）存在。作为金属酶的重要结构辅因子和多种酶的催化激活剂，包括超氧化物歧化酶2（SOD2）、谷氨酰胺合成酶（GS）和精氨酸酶[28]，Mn²⁺通过其酶活性在生殖、神经发育和抗氧化防御中发挥关键生理作用[29] [30] [31]。Mn²⁺通过cGAS-STING激活来协调免疫监视（针对受损的宿主细胞）和先天免疫防御（针对病原体）。具体而言，它是环状GMP-AMP合成酶的关键辅因子，增强其对受损自身DNA的敏感性以消除异常细胞，同时在感染期间增强对病原体来源DNA的检测[15] [32]。除了其免疫调节作用外，Mn²⁺还通过催化生成细胞毒性活性氧（ROS）[33] [34] [35] [36] [37] [38] [39] [40]直接发挥抗菌和抗肿瘤作用，同时通过多种途径增强抗肿瘤免疫力：（1）促进抗原呈递以激活适应性免疫；（2）增强NK细胞介导的细胞毒性；（3）增加记忆CD8+ T细胞对肿瘤的浸润。这些免疫刺激特性与光热/光动力疗法和免疫检查点阻断等联合疗法显著协同作用，提供了一种多方面的方法来增强治疗效果[41] [42] [43] [44] [45]。

尽管锰是一种必需的微量元素，但在系统性治疗应用中仍面临重大挑战，包括神经毒性、狭窄的治疗窗口、较差的靶向特异性和复杂的药代动力学。为了克服这些限制，开发能够实现精确靶向、控释和优化药代动力学的先进递送系统对于基于Mn²⁺的治疗至关重要。目前的策略利用纳米技术和刺激响应材料来增强治疗效果[46] [47]。

尽管在阐明锰免疫疗法的机制及其在肿瘤学中的应用方面取得了显著进展，但其更广泛的临床转化仍受到限制。如图1所示，这篇综述系统地总结了：（1）Mn²⁺介导的免疫调节的机制基础；（2）先进的材料设计策略；（3）在抗病毒、抗菌和抗肿瘤免疫中的新兴应用。此外，这篇综述还批判性地讨论了扩大锰治疗潜力的关键挑战和未来方向。

基于锰的免疫疗法的生物学机制

先天免疫系统通过识别感染的分子标志和细胞损伤来作为抵御病原体和恶性肿瘤的主要防御机制。具体来说，它检测双链DNA（dsDNA）作为病原体相关分子模式（PAMPs）[48]和损伤相关分子模式（DAMPs）[49] [50] [51] [52] [53]的标志，从而触发下游免疫反应。作为细胞质dsDNA感知的主要先天免疫信号通路，cGAS-STING通路

基于锰的免疫疗法在抗病毒免疫中的作用

< />²⁺介导的抗病毒免疫的一个关键机制是其对STING通路的强烈激活。它作为第二信使促进STING二聚化及随后的信号传导

锰的摄入、吸收、分布和代谢

目前，饮食摄入是锰暴露的主要途径，大约3-5%的摄入锰通过胃肠道被动扩散或主动运输进入血液。此外，锰还可以通过吸入、皮肤渗透和静脉注射吸收，尤其是对于基于锰的纳米材料而言，静脉注射是一个特别值得关注的方式[232]。

一旦进入血液，锰主要与白蛋白和转铁蛋白结合

结论

基于锰的免疫疗法作为一种变革性的肿瘤学策略出现，展示了在免疫细胞激活和肿瘤抵抗调节方面的独特能力，包括通过cGAS-STING通路激活等机制[245]。这篇综述综合了目前对Mn²⁺免疫调节特性的理解以及生物材料工程领域的最新进展，为下一代金属免疫疗法奠定了蓝图。

然而，这一

作者贡献声明

Siqi Wang：撰写——原始草稿，概念构思。Jiale Xie：撰写——原始草稿，研究。Jiali Wang：可视化，研究。Haosen Zhao：研究。Ran Wei：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。Jie Liu：可视化。Yujing Li：撰写——审稿与编辑，监督，项目管理，研究，资金获取，概念构思。Xudong Wang：撰写——审稿与编辑，可视化，研究。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢北京自然科学基金（项目编号：2244103）、北京工业大学青年学者研究基金计划（编号：1870011182124）和北京大学临床科学家培训计划（编号：BMU2025PYJH038）的支持，这些支持来自“中央高校基本科研业务费”。图形插图使用Biorender.com制作。

作者贡献

所有作者在提交前都参与了手稿的撰写、审稿和修改。

Xie Jiale目前是北京工业大学的硕士生，拥有四川农业大学的学士学位。他的研究专注于肿瘤微环境调节这一基础科学挑战。他致力于开发仿生基于锰的纳米机器来实现这一目标，同时开发环境响应性的自组装纳米复合材料，以干预复杂的神经微环境。